心外膜脂肪組織與冠心病的關係

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本文主要就EAT解剖、生理、病理生理機制、與冠心病發生、發展的關係和EAT作為藥物治療靶點的進展做一綜述。

心外膜脂肪組織與冠心病的關係

胡成平 趙迎新

首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科

心血管疾病是全球範圍內最主要的死亡原因。大量研究已證實肥胖與冠心病密切相關。近期研究發現，除了脂肪積累，脂肪分佈也是心血管疾病的重要危險因素。心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)是一種內臟脂肪組織，與冠狀動脈和心肌緊密相鄰，可分泌大量脂肪因子，影響心肌和冠狀動脈的生理功能和病理生理進程。本文主要就EAT解剖、生理、病理生理機制、與冠心病發生、發展的關係和EAT作為藥物治療靶點的進展做一綜述。

1．定義：

文獻中對心臟的脂肪組織有不同的表述，並常常混淆，EAT是位於心肌和心包膜臟層之間的脂肪組織，包繞並直接接觸心臟血管。心包外脂肪組織是心包膜壁層之外的脂肪組織。而心包脂肪組織則包括EAT及心包外脂肪組織。

2．解剖學：

(1)EAT主要位於房室溝以及室間溝，覆蓋大部分的心臟血管，隨著EAT的增多，脂肪開始分佈於心室遊離壁，甚至可能覆蓋整個心臟。(2)EAT由冠狀動脈直接供血，與心肌組織間並無筋膜隔離，這為二者的相互影響提供了重要的解剖基礎。(3)EAT起源於胚外中胚層，與腸系膜、大網膜脂肪組織相同都由胚胎時期的棕色脂肪組織發育而來[1]

3．生理學：

(1)EAT可快速攝入和釋放脂肪酸，在維持冠狀動脈內的脂肪酸穩態中起重要的作用，既能夠吸收外周多餘的脂肪酸，使心肌及血管內皮細胞免受脂肪毒性作用，也能迅速分解脂肪為心肌細胞供能。(2)EAT具有棕色脂肪組織的特性，能夠保護心臟免受低溫的損害，但機制不明。(3)EAT具有機械保護作用，可避免血管因為動脈搏動以及心臟擴張而出現極度的扭曲。

4．病理生理學：

EAT是代謝活躍的內分泌以及旁分泌器官，分泌大量的抗炎及促炎脂肪因子，影響能量糖脂代謝的動態平衡、心臟結構及功能。EAT含有大量炎性細胞，包括淋巴細胞(CD3－)、巨噬細胞(CD68－)及肥大細胞。Hirata等[2]發現EAT中巨噬細胞M1/M2比例與冠心病的嚴重程度密切相關，巨噬細胞的極化在EAT炎症現象中有重要作用。

抗炎脂肪因子：抗炎脂肪因子與調節血管張力、維持血壓及心臟正常收縮功能密切相關。EAT分泌的最重要的抗炎脂肪因子包括脂聯素、腎上腺髓質素及網膜素。脂聯素由脂肪細胞分泌的247個氨基酸基團組成的肽類激素，其主要作用包括抗糖尿病、抗炎、抗動脈粥樣硬化及抗氧化。脂聯素有2種受體即Adipo-R1和Adipo-R2，只表達於胰島素敏感組織，通過提高脂肪酸氧化、增加脂肪動員，降低組織中脂肪儲存，提高組織胰島素敏感性。脂聯素可抑制脂肪細胞和巨噬細胞中的炎症通路，發揮抗炎作用；也可通過結合血管內皮細胞表面的Adipo-R2受體，誘導一氧化氮(NO)產生並降低血小板聚集、白細胞黏附和血管平滑肌細胞增生，從而發揮調節內皮功能的作用。

腎上腺髓質素是一種由52個氨基酸殘基組成具有強力擴張血管作用的肽類激素，可抑制血管平滑肌細胞遷移及增殖，抑制血管內皮細胞凋亡及ET-1的產生。腎上腺髓質素通過降低血管緊張素Ⅱ誘發的活性氧自由基產生以及氧化應激反應發揮抗氧化作用。

促炎脂肪因子：EAT分泌促炎因子與固有免疫反應密切相關，通過表達於巨噬細胞、B細胞、樹突狀細胞及脂肪細胞表面的Toll樣受體(toll-like receptors，TLR)發揮作用。TLR識別脂多糖以及飽和脂肪酸，增加EAT炎症介質的表達，包括白細胞介素(IL)-1、IL-8、IL-6及腫瘤壞死因子(TNF)-α。

IL-6通過旁分泌、內分泌以及自分泌的方式誘導血管平滑肌細胞的增殖，增加胰島素抵抗，同時抑制脂聯素的分泌。TNF-α激活巨噬細胞，誘導脂肪分解，增加胰島素抵抗，抑制脂聯素分泌同時促進其他促炎因子包括的生成。TNF-α通過增加血管緊張素Ⅱ和ET-1的生成強烈收縮血管，在胰島素抵抗的情況下這種效應更加明顯，也通過劑量依賴性方式增加NO及前列腺素的生成發揮擴血管作用。TNF-α調節血管張力的機制尚不清楚。

EAT分泌的脂肪因子進入血管壁的方式取決於血管壁厚度。在中等或大血管，脂肪因子主要通過"vasorine"機制，彌散進入血管外膜滋養血管內，通過滋養血管影響下游管壁斑塊中及其周圍細胞成分。在薄壁小血管中，脂肪因子通過旁分泌機制，直接彌散進入血管壁接觸血管平滑肌細胞、內皮細胞及斑塊的細胞成分，從而促進炎症發生、斑塊進展及斑塊表型改變。

脂肪細胞具有可塑性，前脂肪細胞可分化成巨噬細胞，成熟脂肪細胞可肥大增生。EAT通過形態功能變化分泌大量促炎、促粥樣硬化脂肪因子，抑制脂聯素與腎上腺髓質素的生成[3]。肥大的脂肪細胞產生大量飽和遊離脂肪酸(free fatty acids，FFA)，FFA與巨噬細胞表面的TLR-4受體結合，導致核因子-κB活化，TNF-α生成增多。TNF-α可誘導包括脂肪細胞及單核細胞分化而來的巨噬細胞脂肪分解，增加胰島素抵抗，促進多種促炎因子的生成。FFA與TNF-α的相互誘導作用形成惡性循環，形成穩定的促炎狀態或者說脂肪病[4]

1．EAT可能與早期粥樣斑塊的發展有關：

Rosito等[5]發現在非冠心病患者中，EAT與冠狀動脈鈣化(coronary artery calcification，CAC)密切相關，在校正傳統危險因素后仍得到相似結果，而CAC常作為冠狀動脈斑塊負荷的替代指標。EAT也與CAC進展相關。Mahabadi等[6]通過losgitic回歸分析發現，EAT每增加1個標準差，CAC增加6.3%(95%

2.3%～10.4%，

＝0.001 9)，校正傳統危險因素后，CAC增加仍達到6.1%。亞組分析發現僅在年齡<55歲、體重指數<40 kg/m2、CAC<400的患者中，EAT與冠狀動脈斑塊密切相關。而Gorter等[7]發現僅在體重指數<27 kg/m2患者，EAT與CAC進展密切相關，且體重越輕的患者，EAT與冠心病的關係越明顯。Konishi等[8]發現，EAT與冠狀動脈斑塊密切相關性，但EAT在各斑塊類型間並無明顯差異。但Alexopoulos等[9]研究得出相反結論，EFV在各斑塊類型中的差異有統計學意義。上述研究提示EAT可能在斑塊鈣化成熟之前即可出現明顯變化，提示EAT可能可用於危險分層，早期識別亞臨床粥樣斑塊患者。急性冠狀動脈綜合征(ACS)的發生與冠狀動脈狹窄程度並不總是呈正相關，而與斑塊的易損性密切相關。高危斑塊主要特點包括正性重構、低衰減的斑塊及點狀鈣化，其預測ACS的特異性可達到97%。周亮亮等[10]研究發現EAT與冠心病斑塊易損性指標相關，是影響正性重構的獨立危險因素(

＝2.01，95%

1.30～2.32，

＝0.01)，控制EAT的增加有助於降低斑塊的易損性[11]雖然EAT與冠心病發生、發展密切相關，但EAT並非冠心病發生的必要因素。先天性全身脂肪代謝障礙患者雖無EAT和內臟脂肪組織，但仍可見冠心病[12]。Tanami等[13]在來自不同種族、不同地域、中高危患者中並沒有觀察到EFV與CAC、冠狀動脈狹窄及心肌缺血程度之間有明顯關係。Wang等[14]發現2型糖尿病患者EFV明顯高於非2型糖尿病，提示EFV與代謝綜合征相關。(1)Ito等[15]發現冠心病患者EFV明顯增高，得出結論：EFV是冠心病的獨立預測因素(

＝1.10，

<0.01)。Wu等[16]研究了特定部位EAT與冠心病關係，發現左房室間溝EAT與冠心病關係更為密切。(2)EAT與冠狀動脈狹窄程度相關。Rajani等[17]發現EAT與冠狀動脈狹窄程度>70%相關。Çullu等[18]發現在EFV與病變累及的血管類型及數目密切相關。Wang等[19]研究證實，EAT與冠狀動脈總體病變程度SYNTAX評分呈正相關。大型普通人群研究發現EFV增加是心血管不良事件的獨立預測因素[20]。Tannd等[21]發現B超測量EAT厚度增加與急性心肌梗死(AMI)的發生率密切相關，並且指出預測AMI的界值為7.8 mm，敏感度及特異度分別為81.8%以及82.5%。EAT不僅與ACS的發生風險相關，同時提供了關於病變血管數目、側支循環及病變血管TIMI血流分級等重要的信息，為ACS患者經皮冠狀動脈介入治療(PCI)前評估提供了依據。Sen等[22]發現側支循環豐富的ACS患者EFV厚度增加，EAT厚度>5.7 mm可獨立預測高側支循環形成，敏感度及特異度分別為73%和69%。Fukamachi等[23]發現在AMI患者中，EAT厚度與多支血管病變密切相關，且EAT厚度是多支血管病變的獨立預測因素(

＝1.987，

＝0.025)。Sen等[24]發現梗死相關血管的TIMI血流分級與EAT厚度獨立相關(

＝0.785，

＝0.001)，並指出EAT厚度是STEMI患者梗死相關血管低TIMI血流的獨立預測因素。Zencirci等[25]發現EAT厚度是成功直接PCI后無複流的獨立預測因素(

＝1.43，

＝0.003)。Gohbara等[26]發現在首次經歷ST抬高型心肌梗死並於發病後12 h內再灌注治療患者，低EFV與低心肌挽救及高梗死面積有關，提示在某些特殊情況下，EAT對心臟有保護作用，提示EAT可能在PCI術后預后評估中有重要作用。

EAT可能成為新型心血管病藥物治療靶點，靶向藥物治療可能恢復EAT的正常功能。已經證實EAT對噻唑烷二酮(thiazolidinediones，TZD)、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide 1 receptor agonist，GLP-1RA)、二肽肽酶(dipeptidyl peptidase-4，DPP4)及他汀類藥物有良好的反應性。藥物誘導的棕色脂肪組織效應提示增加能量消耗可能是一種治療策略。

他汀類藥物可抑制血管平滑肌細胞的遷移及增殖、巨噬細胞的增殖、金屬蛋白酶的分泌以及細胞間黏附。研究[27]發現阿托伐他組較辛伐他汀/依折麥布組使EFV降低10%。TZD、GLP-1RA及DPP4抑製劑是降血糖藥物，DPP4抑製劑可抑制GLP-1的降解。TZD及GLP-1RA可觸發EAT的類棕色脂肪特性，消耗大量白色脂肪組織，甚至可能使體重下降。Sacks等[28]發現口服吡格列酮降糖的冠心病合併2型糖尿病患者，EAT中出現IL-1β及其他促炎介質基因表達的減少。Grosso等[29]研究發現吡格列酮及辛伐他汀聯合治療的冠心病患者，EAT炎症及血漿炎症標誌物大幅減少。Iacobellis等[30]發現利拉魯肽(GLP-1類似物)治療組患者的EAT厚度減小了40%，但二甲雙胍組並無明顯變化。Lima-Martínez等[31]發現西他列汀(DPP4抑製劑)可顯著快速降低EAT厚度。這種變化是獨立於體重減輕及血糖改善。另外長效胰島素類似物也表現出心血管獲益，干預性研究發現地特胰島素及甘精胰島素治療后EAT厚度分別減少了20%及14%[32]

雖然研究表明EFV降低可改善血糖、減少內臟脂肪組織、降低炎症因子水平以及體重指數，但並不能明確其獲益是否直接由藥物作用於EAT所致。

大量循證醫學證據已證實EAT與CAD發生、發展及多種不良心血管事件發生風險密切相關。但現階段多為觀察性研究，缺少動物實驗及前瞻性研究。雖然EAT對於早期亞臨床粥樣斑塊及高危斑塊的識別有一定價值，但並不明確基於EFV危險分層的治療效果是否優於目前傳統心血管疾病危險分層。Forouzandeh等[33]發現EFV與CAC評分聯用，可優化傳統危險分層方式，但相比於CAC分數，EFV並無可信的界值去定義低、中和高危EFV值及其與斑塊發展和心血管事件的關係，所以目前並不可能建議患者僅為測量EAT體積行心臟CT檢查。在EAT的測量成為危險分層工具之前，人群的EFV的分佈曲線可能是最需要解決的問題。

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