詳解：可逆性EGFR-TKIs在晚期NSCLC治療中的應用

臨床上通常兩種策略來抑制EGFR信號轉導，進而抑制腫瘤細胞的生長，一種採用抗體來選擇性作用EGFR細胞膜外配體結合區，通過和內源性配體競爭性結合受體膜外區，阻斷信號轉導，另一種是採用小分子EGFR細胞內酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKIs）來選擇性抑制細胞內酪氨酸激酶的活化，阻止下游的信號轉導。這種阻斷作用可分為可逆的和不可逆的。本文重點詳解可逆性EGFR-TKIs在晚期NSCLC治療中的應用。

1.一線治療

一些II期臨床研究評價了EGFR-TKIs在晚期NSCLC一線治療中的作用，厄洛替尼的一線治療取得了令人鼓舞的療效。關於厄洛替尼一線治療NSCLC的臨床III期研究證明，對於晚期不吸煙肺腺癌患者，厄洛替尼一線治療的療效明顯優於常規化療，但在不加選擇的人群中EGFR-TKIs的作用目前還有待隨機對照III期臨床研究的支持。同樣，IPSS臨床研究表明，對經選擇的晚期不吸煙肺腺癌患者，吉非替尼一線治療療效顯著優於常規化療。但厄洛替尼、吉非替尼療效主要見於EGFR突變肺腺癌患者，從而提出了應將NSCLC分為EGFR突變型與野生型兩大類，突變型患者一線可首選EGFR-TKIs，而野生型患者應選擇化療。

儘管EGFR突變晚期NSCLC接受關於EGFR-TKIs一線治療取得了較好的療效，但針對不同EGFR突變和性別，療效也存在差異。總之，目前有足夠證據表明，對於EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，推薦一線使用EGFR-TKIs，許多國家和地區已經批准吉非替尼和厄洛替尼為一線治療藥物，已經批准了吉非替尼、埃克替尼，美國和台灣批准了阿法替尼為一線治療藥物。對於EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，可考慮一線化療聯合間插厄洛替尼6個周期，然後採用厄洛替尼維持治療。

2.二線、三線治療

吉非替尼是第一個獲准上市用於晚期NSCLC二、三線治療的分子靶向藥物。在臨床III期實驗尚未完成時，FDA就快速批准了吉非替尼作為鉑類製劑為基礎的化療（一線化療）和多西紫杉醇化療（二線化療）失敗的局部晚期或轉移性NSCLC的治療藥物。

大樣本的有關吉非替尼對照多西他賽二線治療晚期NSCLC的III期臨床研究INTEREST的研究結果顯示，吉非替尼對晚期NSCLC患者的二線治療的療效與多西他賽相似，但耐受性更好，證明了吉非替尼的藥物安全性和耐受性都顯著優於多西他賽，生活質量改善率也明顯高於多西他賽。總之，吉非替尼二、三線治療晚期NSCLC有效，療效與二線化療相當，但不良反應更輕，耐受性更好，伴有生活質量的明顯改善。

目前晚期NSCLC標準二線治療的藥物主要有多西紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼和厄洛替尼。在靶向治療和傳統化療的對比方面，吉非替尼和多西紫杉醇療效相似，但藥物耐受性和安全性、患者生存改善率明顯優於多西紫杉醇。另外，厄洛替尼療效顯著優於安慰劑，在人群中，單葯治療也取得了較好的療效與安全性。總之，EGFR-TKIs可用於NSCLC患者的二線或三線治療，對於EGFR基因敏感突變的患者優先推薦EGFR-TKIs治療。

3.聯合放療

局部晚期NSCLC患者主要採用放療聯合化療的治療策略。目前放化療療效還不能令人滿意，雖然同步放化療優於序貫放化療，但同時也增加了治療的毒性反應。EGFR表達的腫瘤細胞對放射的敏感性差，殺滅表達EGFR的腫瘤需要更高放射量，而且放射損傷可引起EGFR信號通路的激活，從而增加損傷的修復和細胞的存活。EGFR-TKIs是特異性的EGFR抑製劑，兩者聯合理論上可能使一個好的策略。動物實驗研究也提示吉非替尼聯合胸部放療在小鼠模型中是安全的，不會增加放射性損傷和間質性肺炎的風險。但是該作用在人體中尚未得到完全確認，有待進一步研究。

顱內進展是晚期NSCLC TKIs治療失敗的重要原因之一，文獻報道TKIs治療后顱內失敗發生率為22%-33%，基礎研究表明TKIs對放射治療有曾敏作用，目前認為對於TKIs治療后顱內失敗的患者，在顱外疾病控制穩定的情況下可以繼續使用TKIs，同時對顱內病灶給予全腦放療和（或）立體定向放射手術治療，這不僅能充分消滅非交叉抵抗的腫瘤克隆，還能有最大化的TKIs治療獲益。

4.聯合化療

迄今為止，EGFR-TKIs與一線含鉑化療同步聯用的研究均為顯示生存獲益，而序貫或交替化療則顯示出一定的希望。由於受檢測條件限制，仍有80%的初診NSCLC患者EGFR突變狀態未知。對於EGFR突變狀態未知的患者，FASTACT-II模式、EGFR-TKIs與化療交替治療能延長患者的無進展生存期和改善患者整體生存，不增加患者的毒副反應，並且能夠改善患者的生活質量。由於腫瘤存在的異質性，交替治療或許能給患者帶來更好的療效，這一點值得探索。

研究顯示，EGFR-TKIs維持治療后發生疾病進展的患者仍有71%接受了後續治療，與以往晚期NSCLC研究中約50%患者因體力狀態惡化無法接受後續治療的狀況相比，顯示出增加後續治療機會的優越性。因此，EGFR-TKIs維持治療為一、二線治療之間架起了一座橋樑，使患者能夠在有限的治療期內接受更積極的治療，更大限度地延緩疾病進展，從而優化了晚期NSCLC的治療框架。