這名個性教授有望解決超級細菌難題

▲Janelle Ayres 教授呼籲採用新方法從根本上治療感染（圖片來源：STATNEWS）

Janelle Ayres 教授是美國最著名的生物研究所之一 Salk Institute for Biological Studies（以下簡稱 Salk Institute）的一位科學家。幾年前，她父親因為感染超級細菌引發膿毒症，她守在床邊度過整整 9 天痛苦的日子。父親最終沒有擊敗超級細菌，使她感到悲傷，繼而感到沮喪。從那時起，她一直努力尋找一種更好的方法，來幫助跟父親一樣的不幸患者。

事實上，Ayres 教授的實驗室就是專門研究細菌的。治療抗感染疾病，科學家幾十年來一直關注免疫系統如何與病原體作鬥爭。她的做法卻反其道而行之，不是去研究如何抵抗細菌感染，而是研究如何幫助身體耐受細菌。

Ayres 教授正在利用微生物學，遺傳學和免疫學領域的各種高科技工具，了解為何有些人會有更好的抗感染能力。她正在開展的研究項目包括尋找有益的細菌，幫助一些患者群體保持健康的食慾，或者在嚴重疾病發作期間修復損傷的組織。她相信自己的成果能夠幫助人們抗擊膿毒症，瘧疾，霍亂和其他感染疾病。

目前使用抗生素和抗病毒藥物作為治療感染的標準療法無疑是不夠的。這些藥物不適用於所有疾病，它們殺傷壞細菌的同時也會殺死好細菌，而且抗生素濫用一旦導致耐葯細菌或「超級耐葯細菌」，幾乎沒有醫療手段可以治癒。Ayres 的父親 Robert Lamberton 先生就是在 2015 年做常規膽囊手術后發生感染，發展為膿毒症，最後住進 ICU，所有抗生素都無效。

「我們只關注於開發新型抗生素，但這其實是一場不會贏的軍備競賽。」

Ayres 博士的研究所涯始於斯坦福大學（Stanford University），從處理 10000 只李斯特菌感染的蒼蠅開始，為了給蒼蠅注射細菌，她的手傷痕纍纍。雖然其他免疫學家會尋找具體的免疫反應，Ayres 卻更關注哪些蒼蠅活了下來，她從那些倖存的蒼蠅中尋找跟預防、治療和修復李斯特菌感染有關的基因突變。

她和導師 David Schneider 教授猜測除了抗原免疫反應，身體還有另外一種抗感染機制——耐受（tolerance），使身體將感染危害降至最小。她後來稱為「耐受防禦系統」(tolerance defense system)。

他們興奮地向學術界公布了這一研究發現（相關閱讀：Identification of Drosophila Mutants Altering Defense of and Endurance to Listeria monocytogenes Infection.），但是沒有得到免疫學家的過多關注。業內人士不太喜歡 tolerance 這個詞，因為它已經有很多其他的專業解釋。其實過去一個多世紀，植物學家一直用 tolerance 描述受感染后仍保有育果能力的植物。

幸運的是，他們的觀點受到一位免疫學大牛的注意——拿過幾乎每一個主要的生物學大獎、僅僅與 2011 年諾貝爾獎失之交臂的 Ruslan Medzhitov 博士。在耶魯醫學院（Yale School of Medicine）工作的 Medzhitov 博士多年來都有一個困擾，受感染的動物存活率經常出現波動，而這與感染的病原體數量看似無關。如果殺死病原微生物是有效治療手段，人們就完全無法解釋這種存活率的差異。當他第一次讀到 Ayres 和 Schneider 的文章，馬上被這個觀點吸引了，這聽起來既有邏輯，也是符合生物學的解釋。

▲耶魯醫學院免疫學教授 Ruslan Medzhitov（圖片來源：耶魯大學）

Schneider 教授認為，目前的主流方向——研究如何殺菌是「一種暴力和軍國主義的做法」。沒人想過「為什麼不能和細菌和平共處」？這就是 Ayres 博士關注的問題。

穿著拖鞋的開拓者

Ayres 博士能夠有這個開拓性發現，也許與她從小就不因循守舊有關。她的實驗室也是十足「粉紅」，不僅所有成員都是女性，實驗室的凳子、塑膠手套、套頭衫、連架子上擺的香檳都是清一色粉紅。實驗台上還放了一個」科學家芭比「，Ayres 嘲笑這個芭比」裙子太短，但確實沒有露出腳趾，也戴了護目鏡」（這些都是實驗室的著裝要求）。

Ayres 博士只有 30 多歲，她經常穿著白大褂，塗著炫目的眼影，穿著惹眼的拖鞋在社區高中出入，透露出科學家也可以很有個性。她的實驗室碰巧過去 4 年都只有女性。今年秋天會進一位男性博士后，Ayres 博士冷酷地說」希望他喜歡粉色」。

▲你能在 Ayres 教授的實驗室找到幾個「粉紅」元素？（圖片來源：STATNEWS）

熟悉 Ayres 博士的人都把她的成功發現歸結於廣泛的興趣。她閱讀涉獵廣泛，不僅僅在自己的研究領域。實際上，正是一篇 19 世紀發表的植物研究論文啟發了她關於 tolerance 的想法。這篇論文講了感染葉鏽病的植物仍然健康生長。「這種現象從來沒有在動物中被觀察或者描述過，」她用熱情如火、滔滔不絕地說：「所以我們要讀認知範圍以外的東西」。

Ayres 博士還對傷寒瑪麗（Typhoid Mary）的故事著迷。這個 1900 年代的女性在做家庭廚師期間，先後感染了僱主家的幾十個成員，導致 3 人死亡，她自己卻沒有任何癥狀，是醫學鑒定的首例無癥狀傷寒攜帶者。

▲媒體對「傷寒瑪麗」的報道，認為她是最無惡意的頭號危險人物（圖片來源：PBS）

從前人的文獻中得到啟發后，Ayres 博士綜合了數學、進化學和生態學等各學科的方法進行研究。她狼吞虎咽地閱讀關於其他物種的研究論文，最近感興趣的是螞蟻和鰻魚，這些廣泛地閱讀會給她從事的 tolerance 現象研究提供有益啟示，帶給她培養皿之外的大局思考。如此廣泛的涉獵，Ayres 博士的確是個工作狂，比起丈夫和以她父親德文名字稱呼的金毛犬寵物，她承認自己把大量時間花在了工作上。她曾說過：「科學家是一種生活方式，而不是一種工作。」

Ayres 博士出身平凡，父親是德國移民的普通農民，母親是記賬員。十幾歲時，她就開始給雜貨店打工，賣冰淇淋。在伯克利大學（Berkeley University）讀大學時，她每天花幾小時路程去一個實驗室全職做研究，畢業時還是拿到了 4.0 的平均績點。2009 年，她從斯坦福大學博士畢業，導師對她的評價是「每天花幾小時在路上，仍然完成如此大量的研究。她工作相當賣力。」

Ayres 博士自己卻對於能夠在 Salk Institute 做研究感到非常幸運。這個海邊的研究所布滿水泥柚木建築，1960 年代，這裡是唯一一個實驗室之間不設圍牆的研究所。正是在這裡，她能夠和許多神經學和代謝學的專家們自由交流，她自己的研究才會進展得如此順利。

▲Salk Institute 是美國最著名的生物研究所之一（圖片來源：Salk Institute 官網）

對科研的全身心付出終於換來回報和認可。2014 年，Ayres 教授作為 15 個美國年輕科學家之一，被任命為 Searle 學者。2015 年，她獲得五角大樓國防高級研究項目署（DARPA）頒發的年輕學者獎。兩個獎項總共帶來了 80 萬美元的研究經費，使她能夠繼續做感興趣的事業。

對付細菌是一場不會贏的戰爭

世界範圍內，耐葯感染的發病率不斷上升，每年有高達 70 萬人死於耐葯感染。2014 年，院內採集的大腸桿菌（一種常見的腸道細菌）樣本中，青霉素對 60% 的樣本無效，約 25% 的樣本對其他常用的抗生素中的一種或兩種產生耐葯。最近，世界衛生組織首次發布了 12 種被列為最高優先順序的超級細菌名單。「抗生素耐葯不斷增強，我們可以用來對付耐葯菌的工具差不多用完了，」世衛組織健康體系與研發助理總幹事 Marie-Paule Kieny 博士表示擔憂，「抗生素的研發候選物基本枯竭」。

▲世界衛生組織 2017 年 2 月公布的優先病原菌新抗生素研發清單（圖片來源：straitstimes）

目前，公共衛生機構的做法是是呼籲新的更有效的抗生素。美國和英國在未來三年將投資數千萬美元用於新型抗生素開發。今年 4 月，美國國會提出了一項法案，其中包括 20 億美元的新抗生素研究專項資金。

Ayres 博士對這些做法感到嘆息。她十分了解細菌，尊重細菌甚至愛上細菌。她知道它們永遠都會贏。

她認為，社會需要的藥物不應該對付細菌，因為細菌可以進化出逃避最好的抗生素的機制。相反，我們可以利用細菌甚至病原體，製作靶向感染者的組織和器官的藥物，從而挽救生命。這將是一種全新的治療方法，可以減少對抗生素的依賴，在某些情況下拯救患者，就像她的父親。

傳播這個新的思想並不容易，很多業內科學家對這個新的領域不甚了解。但是情況正在逐漸轉好。

除了細菌感染，這個新思路對開發其他疾病領域的治療藥物也有幫助，比如病毒感染，甚至癌症。Schneider 教授注意到，有些患者在腫瘤負荷很大的情況下依然生存良好，有些患者卻會被很小的腫瘤打垮，幫助患者從放化療中恢復食慾和力氣的藥物對提高生存率似乎有效。

業界有一些小型生物技術公司已經在從事這類藥物的研發。Ayres 博士仍然在自己的實驗室里孜孜不倦地進行基礎科研，通過一系列研究發現若干新葯靶標。她的關注點是微生物組，這是居住在我們體內但卻不會導致感染的數萬億細菌的組合。Ayres 博士猜測微生物組可能在「耐受防禦系統」中發揮關鍵作用。

但是，如果細菌確實有助於增加疾病耐受性，那究竟是什麼樣的菌株在發揮作用呢？

▲Ayres 教授和她的實驗室研究人員（圖片來源：Salk Institute 官網）

Ayres 博士和研究人員正在尋求答案。他們研究小鼠對腸道感染和沙門氏菌引起的肺炎的反應。

腸道感染的研究採用的小鼠在遺傳特性完全相同，但是由於生長環境不同，所以它們體內具有不同的微生物組。結果發現，儘管所有小鼠感染的病原體數量一樣，有一組小鼠沒有出現肌肉萎縮，這表明其體內微生物組中的某些物質正在促進疾病耐受性。

研究人員將這些耐受性小鼠的微生物組與普通小鼠進行比較，發現只有耐受性小鼠攜帶了特異性的大腸桿菌菌株，Ayres 博士稱之為「超級英雄菌」。當他們把「英雄菌株」輸給普通小鼠時，竟然也能使這些小鼠避免肌肉萎縮。

通過進一步研究，Ayres 博士的研究團隊還揭示了大腸桿菌滋養肌肉的機制。大腸桿菌可以離開腸道並遷移到脂肪組織，在那裡激活免疫系統的炎性體，後者可以刺激炎症反應來對抗微生物感染。

這項研究成果 2015 年發表在《科學》雜誌（相關閱讀：Disease tolerance mediated by microbiome E. coli involves inflammasome and IGF-1 signaling. Science.）。在小鼠實驗中獲得新發現之後，Ayres 博士現在著手研究人體內發揮類似作用的細菌，希望可以用於肌肉萎縮治療。

▲Ayres 博士及團隊發現一種「超級英雄菌」——大腸桿菌菌株（左），能夠阻止感染鼠傷寒沙門氏菌（右）和泰國伯克霍爾德氏菌（中）的小鼠肌肉萎縮。（圖片來源：Salk Institute 官網）

在另一項研究中，Ayres 博士發現一種稱為 SlrP 的細菌蛋白可以防止小鼠死於沙門氏菌感染。研究先通過基因突變獲得不含 SlrP 蛋白的沙門氏菌突變菌株，然後用野生菌株和突變菌株同時去感染小鼠。結果發現，跟感染野生菌株的小鼠相比，感染突變菌株的小鼠吃得更少，體重減輕，死亡更快。

同樣， Ayres 博士的團隊通過進一步研究揭示了野生沙門氏菌中的 SlrP 蛋白的作用機制，它能夠阻斷腸道向大腦發送停止進食的信號，使得已經感染沙門氏菌的小鼠能夠良好進食 。

研究人員解釋說：「沙門氏菌實際上已經進化出了保持人體健康的方法。細菌這樣做的既得利益是：只要人類繼續吃飯和活動，細菌就能繼續繁殖並傳播給其他宿主。」

這項研究成果 2017 年發表在《細胞》雜誌（相關閱讀：Pathogen-Mediated Inhibition of Anorexia Promotes Host Survival and Transmission. Cell.）。Ayres 博士希望這個新發現能夠開發成提高化療患者食慾的 SlrP 靶點藥物。

Ayres 博士正在努力推動細菌耐受性的基礎科學研究，她堅信這會帶來新的治療方法，可以治癒她父親的細菌感染。

她父親已經等不到答案揭曉了。但對其他人來說可能不算太晚。

參考資料：

[1] She』s got a radical approach for the age of superbugs: Don』t fight infections. Learn to live with them

[2] WHO releases list of world』s most dangerous superbugs