糖尿病管理中肥胖問題的藥物干預

當糖尿病合併肥胖患者僅通過綜合生活方式干預不能達到並保持適當體重時，藥物治療或許就應該開始考慮應用了。由於藥物治療存在潛在的風險，所以風險收益比的權衡非常重要。

肥胖輔助治療肥胖的指征

當患者僅通過綜合生活方式干預不能達到並保持適當體重時，則推薦其使用藥物輔助治療肥胖。

美國國立衛生研究院(NIH)指南建議BMI≥30kg/m2或≥27kg/m2並伴有一項及以上體重相關疾病(例如2型糖尿病、糖尿病前期、高血壓、血脂異常、腰圍過大)的個體使用減肥藥物。

藥物治療需要在開展12周后，評估患者體重是否減輕。如果沒有發生明顯的體重降低(減少5%及以上)，則認為這些藥物是無效的，應該停止治療。

減肥藥可以分為短期治療藥物(通常認為≤12周)和長期治療藥物(>12周)。

長期減肥藥的分類

長期減肥藥可根據其作用機制分為3類，食慾抑製劑、脂肪吸收抑製劑、增加能量消耗和促進產熱的藥物。

目前已上市的長期減肥藥有4種，包括奧利司他(Orlistat，低劑量時為非處方葯，高劑量時為處方葯)，另外還有3種處方葯：氯卡色林、芬特明/托吡酯復方製劑、納曲酮/安非他酮復方製劑。

在歐洲，只有奧利司他可以使用，因為歐洲藥物管理局出於安全性考慮禁止氯卡色林和芬特明/托吡酯復方製劑上市。在美國，FDA要求對這些新葯進行批准后研究，以評估其對心血管系統的長期影響。

奧利司他、氯卡色林

奧利司他，是一種胃腸道脂肪酶抑製劑，可以使患者體重平均減少3kg，減慢糖尿病高風險人群的病情進展，但胃腸道不良反應較常見。此外，長期使用還會造成脂溶性維生素(維生素A、D、E、K)的缺乏。所以，長期服用該葯的患者需要使用足夠的維生素補充劑。

氯卡色林，是一種選擇性5-HT2C受體激動劑。其幾個Ⅲ期臨床試驗評估了超過7000例合併或不合併糖尿病的肥胖或超重患者。使用氯卡色林1年和2年的患者平均體重較安慰劑組分別多減輕3.2kg和5.6kg。合併2型糖尿病的患者同時顯示出血糖控制的可喜變化。氯卡色林常見不良反應包括頭痛、噁心、乏力、頭暈、口乾及便秘。儘管試驗組心臟瓣膜病和高血壓發病率在統計學上不顯著，但跟使用安慰劑組對照，兩者的發生率都較大。作為5-HT2C受體激動劑，氯卡色林合併使用其他5-羥色胺能藥物[例如選擇性5-HT再攝取抑製劑(SSRI)、5-HT與去甲腎上腺素再攝取抑製劑(SNRI)、單胺氧化酶抑製劑類(MAOI)、曲普坦類、右美沙芬、安非他酮]時，有可能會增加5-羥色胺綜合征的發病風險。

復方製劑

使用復方製劑可以減少其中各組分的使用劑量並減少不良反應。目前可以使用的配伍固定的復方製劑有兩種。

芬特明/托吡酯是第一個被美國FDA批准的復方製劑，每日使用一次，其中芬特明是速釋的，而托吡酯是緩釋的。該復方製劑得以批准主要是基於兩項Ⅲ期臨床試驗，試驗共納入近3700例，伴有或不伴有體重相關疾病的肥胖或超重患者。一年後低劑量組體重平均減少6.0kg~8.1kg，高劑量組減少10.2kg~12.6kg，安慰劑組減少1.4kg。治療同時改善了很多心血管疾病的危險因素。然而，該復方製劑中的托吡酯成分可能使妊娠期女性產下唇齶裂嬰兒。目前該葯在美國屬於限制性使用，有生殖能力的婦女在治療開始前，必須確保妊娠試驗測試結果為陰性，在治療開始之後仍需要每月測試一次。

Contrave是美國FDA批准的兩種藥物――納曲酮和安非他酮的復方緩釋製劑。納曲酮被批准用於戒斷酒精和鴉片依賴，安非他酮被批准用於治療抑鬱和戒煙。這兩個藥物協同作用增強了對食慾的抑制。共有3項Ⅲ期臨床試驗評估了Contrave的療效，這3項試驗納入了大約4500例肥胖或超重的患者，伴有或不伴有嚴重的與體重相關的疾病。與安慰劑組相比，服用一年後，患者體重平均多下降4~5kg。較常見的不良反應有噁心、頭痛、便秘、頭暈、嘔吐及口乾。胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)受體激動劑，利拉魯肽和艾塞那肽以比控制血糖更高的劑量作為新興的肥胖治療方法，在進行最後階段的臨床試驗。

藥物減肥可能是生活方式干預療法的有效輔助措施。使用這些藥物進行有臨床意義的減重必須與其潛在的不良反應綜合考慮，權衡利弊。臨床研究受到高脫落率限制，或許不能反映真實世界患者的臨床結局。迄今為止，沒有減肥藥物顯示出可以減少心血管疾病的發病率和死亡率。此外，幾乎沒有超過2年的數據提供長期的風險和收益信息。

減肥手術可針對嚴重肥胖或比較肥胖且合併其他疾病的患者，術前應謹慎評估其可行性。研究表明，對2型糖尿病患者，減肥手術比藥物治療在緩解糖尿病和降低死亡率方面更加有效。

本文的主要觀點是，以生活方式干預作為基礎治療的核心預防和控制糖尿病。因為生活方式干預可以適當減少5%~10%的體重，以此減輕糖尿病給公共衛生帶來的負擔。