為什麼PD-1抑製劑治療實體瘤有效率只有20%，也許和腫瘤微環境中的免疫細胞亞型有關丨醫麥精品彙

今天是2017年7月23日

農曆六月初一

醫麥客：腫瘤微環境就的江湖水很深

2017年7月23日/醫麥客 eMedClub/--當我們談及一種癌症時，通常更傾向於聯想到癌細胞本身以及由一組無意識的突變所引發的不受控制的生長和分裂的「流氓行為」。

但事實證明，癌症並不僅僅是癌細胞本身，腫瘤的「左鄰右舍」對疾病進展來說同樣重要。狡詐的癌細胞最擅長的就是蠱惑正常細胞，使其分分鐘正派變邪派，心甘情願替癌細胞打掩護。

癌細胞有許多技巧來愚弄他們附近的健康細胞，以幫助腫瘤生長（圖片來源 fredhutch.org）

微環境在免疫治療中竟然稱王

一些腫瘤招募健康的細胞或分子，百般洗腦，使其成為自己的御前侍衛（physical walls），同時促進新血管的生長，為他們的擴張提供能量。例如肺癌，實際上腫瘤中含有的非癌細胞要比癌細胞更多。而這種「腫瘤微環境」，即使是癌症的組成部分的非癌細胞和分子，也會影響癌症治療的效果，尤其是免疫療法。

當涉及到這種火爆的癌症治療手段，利用身體自身的免疫系統來攻擊腫瘤細胞時，微環境其實扮演的是「王者」的角色。

事實上，最近開發的一些癌症免疫治療卻完全忽略了癌細胞本身，而是側重於幫助其鄰近的健康細胞脫離腫瘤的「魔爪」，並實現其自然的癌症殺傷能力。然而，腫瘤的局部環境及其複雜，它仍然是阻礙將免疫療法早期成功應用於乳腺癌、肺癌、結腸癌、肝癌和胰腺癌等腫瘤的主要障礙，而且據美國癌症協會統計表示，這些腫瘤是美國最致命的五種癌症。

Tumor Microenvironment T Cells（圖片來源 journal.frontiersin.org）

Fred Hutchinson癌症研究中心的KristinAnderson博士作為致力於開發卵巢癌和其他實體腫瘤免疫治療的團隊的成員，他表示，腫瘤微環境問題與研究實體瘤密切相關。這也就是癌症研究人員為什麼需要深度理解腫瘤微環境的原因。

檢查點抑製劑也存在無效

免疫療法迄今為止最大的成功案例之一，就是一類被稱為檢查點抑製劑的藥物。其中Keytruda（Pembrolizumab）則是2011年第一個獲得FDA批准的檢查點抑製劑藥物，而這類藥物的成功也主要得益於腫瘤微環境調控中特別重要的免疫檢查點分子的發現。

而美國前總統的代言，讓這個神葯家喻戶曉！

Jimmy Carter（圖片來源 today.com）

2015年8月20日，在美國喬治亞州亞特蘭大的卡特中心召開的新聞發布會上，近91歲高齡的美國前總統Jimmy Carter宣布自己已確診罹患晚期黑色素瘤，病灶最早在肝臟發現，在手術中發現了腦轉移。他的治療方案包括手術、放療和抗癌新PD-1抗體Keytruda。在經歷四個月治療之後，沒有發現原有癌症病灶的任何跡象，也未檢測出任何新病灶。直到2016年3月6號，Carter愉快的宣布停止PD-1抗體Keytruda治療。

現在，美國前總統Jimmy Carter自然而然的就成為了Keytruda的「活招牌」。

這類藥物的作用機制是通過激活腫瘤周圍以及內部的T細胞來起到抗癌作用。Fred Hutch的免疫學家Robert Pierce博士說：「一些免疫細胞的T細胞有可能識別和消除癌細胞，但是腫瘤會通過觸發特定的分子轉換來愚弄這些T細胞，從而使其不再對癌細胞進行攻擊。」Pierce表示，癌細胞或其他細胞都被腫瘤召集到了它們的微環境中，然後按下T細胞上的「打盹」按鈕，T細胞就睡著了。（PD-1/PD-L1信號通路）

免疫檢查點抑製劑（圖片來源 journalonko.de）

而Keytruda（Pembrolizumab）和其他檢查點抑製劑藥物就是通過阻斷T細胞的分子的「打盹」按鈕，然後讓T細胞醒過來，開始履行殺死腫瘤的使命。在加入Hutch之前，Pierce曾在開發Keytruda（Pembrolizumab）的製藥公司默克工作，作為生物標誌物開發團隊的成員，他領導了在罕見的皮膚癌（默克爾細胞癌）以及一種淋巴瘤中測試這種藥物的早期試驗。

但是，他表示這種免疫治療藥物並非對每一個人都產生作用。即使在一些肺癌或者默克爾細胞癌患者身上看到了強烈的應答反應，但是仍然存在大多數患者並沒有因此而出現腫瘤縮小的情況。

哪些患者會受益於免疫治療

例如，到目前為止最常見的肺癌類型-非小細胞肺癌中，只有20%的患者會對現有的檢查點抑製劑作出反應。但是，研究人員並沒有完全理解這部分患者與其餘不受益的80%病人的區別到底在哪？

對於上面提到的這個問題，肺癌研究者Julia Kargl博士（之前在Fred Hutch癌症中心做博士后研究員，最近在奧地利Graz醫學大學建立了自己的實驗室），認為我們有理由相信腫瘤微環境中的免疫細胞類型可能是原因之一。

Julia Kargl博士（圖片來源fredhutch.org）

Kargl說，時間對於更好地了解實體瘤的細胞構成至關重要，除了已經上市的少數檢查點抑製劑之外，在世界各地的實驗室和臨床試驗開發中還有更多的檢查點抑製劑和其他相關療法。隨著越來越多的新型癌症治療方法的出現，研究人員需要找出哪些患者最有可能對哪些藥物作出反應。

如果我們知道腫瘤中存在哪些免疫細胞，我們就可以更好地識別可以從免疫治療中獲益的患者，而最終我們需要的是一個好的標準來選擇哪些藥物或哪種藥物組合對患者有益。

揭秘NSCLC腫瘤微環境免疫細胞組成

2017年2月，在《NatureCommunications》雜誌上發表的一項研究中，Kargl，Houghton以及他們的同事深入了解了73例非小細胞肺癌患者（NSCLC）活檢中存在的免疫細胞。該研究團隊在每個樣本中觀察了40種不同類型的免疫細胞。然後從所有數據中，研究人員找出了共同點：這些腫瘤中含有大量的非癌細胞，其中超過65％的「腫瘤」樣本實際上由免疫細胞組成的。

Kargl表示：「當我們考慮腫瘤時，通常會想到腫瘤細胞的累積。然而我們看到的這些腫瘤卻是被免疫細胞層層包圍，儘管免疫細胞對腫瘤的免疫反應真的很強，但是這種反應並不是為了殺死腫瘤細胞。」

眾所周知，肺癌中的這些免疫細胞中主要包括一種細胞：嗜中性粒細胞，通常是免疫系統對感染或損傷的第一反應。但是一般情況下，嗜中性粒細胞只能夠活六個小時，基於此痛點，肺腫瘤向嗜中性粒細胞拋出了橄欖枝，使得這些細胞能夠更長壽，不斷地吸引中性粒細胞到腫瘤的附近。然後迫使這些中性粒細胞在癌細胞周圍形成「活的護城河」，這樣其他的免疫細胞，比如殺死癌細胞的T細胞，可能就無法通過了。

中性粒細胞是NSCLC中主要的免疫細胞類型（圖片來源 nature）

過去的研究表明，腫瘤中存在的T細胞較少的患者往往總體上治療效果較差，而且不太可能受益於檢查點抑製劑。如果腫瘤中存在少量T細胞，那麼即使使用Keytruda（Pembrolizumab）喚醒這些T細胞，也不足以與腫瘤相抗衡。

至於為什麼有些腫瘤會含有大量的T細胞？目前還不清楚。但是在這項研究中，Kargl和她的同事們發現，中性粒細胞較多的肺腫瘤具有較少的T細胞，反之亦然。

那中性粒細胞在腫瘤中的作用到底是什麼呢？研究人員在這些沒有接受過檢查點抑製劑治療的患者，在他們接受手術移除腫瘤之前，對患者的活組織切片進行了檢查。最終研究人員得出理論：如果這些中性粒細胞能夠積極地將有益的免疫細胞從腫瘤中去除，那麼一種殺死或阻止中性粒細胞的治療方法或許可以讓T細胞進入腫瘤組織，並允許更多的患者從檢查點抑製劑治療中獲益。

目前，該研究小組正在對一種肺癌小鼠模型進行初步試驗，以測試這一想法。

使T細胞治療對實體瘤有效

除此之外，微環境在T細胞療法的成功或失敗方面也起著重要的作用，T細胞療法依賴於回輸到患者血液中的T細胞來尋找並殺死腫瘤，而不是已經在腫瘤內的T細胞。雖然這種形式的免疫治療已經在某些血液癌症中顯示出了早期的前景，但是與治療血液癌症相比，將 T 細胞治療應用於乳腺癌，卵巢癌，肺癌和胰腺癌等實體瘤更為困難。

因為在白血病和淋巴瘤中，可將工程化的 CAR-T 細胞直接注入血液中以靶向血液癌。然而，將其靶向進入身體內的實體腫瘤可能會帶來一些重大挑戰。其中包括腫瘤微環境問題、腫瘤內和周圍的非癌細胞、分子以及細胞外基質的混合物等等。

最近，與Fred Hutch免疫治療研究員Phil Greenberg博士一起工作的博士后研究員Anderson領導了一項研究，基於此項研究，他們也強調了腫瘤微環境在開發卵巢癌免疫治療方面的重要性。

Kristin Anderson博士（圖片來源 fredhutch.org）

該團隊發現了卵巢腫瘤掩蓋工程化T細胞殺死它們的六種不同的方式。但好消息是，研究人員可能不需要全部解決這六個問題，就可以幫助更多的患者受益於免疫治療了。Anderson表示，去除這些阻礙中的一個或兩個問題就可以增強T細胞治療的效果，而且足以克服卵巢癌以及其他實體瘤。

2017年4月，Anderson博士在美國癌症研究協會年會上概述了在他們正在開展的過繼性 T 細胞轉移療法中，腫瘤微環境所帶來的三個特殊挑戰：

1、腫瘤微環境中存在細胞和蛋白質向 T 細胞發送信號的事實，並且這些信號會指使它們關閉或簡單地忽略腫瘤細胞。

基於此，他們的第一步是規避分子的「打盹按鈕」，就像天然存在的T細胞一樣，其也可以將工程化的T細胞置於睡眠狀態。而目前的檢查點抑製劑的藥物，就可以解決這個問題。但是Greenberg實驗室研究人員在探索是否將T細胞工程化，在保持T細胞清醒狀態的同時又能增強癌症殺傷能力。

2、卵巢癌細胞及其周圍的血管會發出「死亡信號」，導致T細胞在完成它們的抗癌使命之前，在腫瘤中進行自我毀滅。

對此，Greenberg實驗室的另一位研究員Shannon Oda博士正在努力改變T細胞如何接收死亡信號，以融合蛋白的形式重新布線其內部信號通路，不僅能夠保持T細胞活著，而且實際上還增加了其抗腫瘤活性。

3、T細胞和癌細胞會在周圍環境中競爭有限的葡萄糖作為能量能源

實驗室里的其他研究人員正在研究允許T細胞處理替代能源的方法，因為 T細胞和癌細胞會在周圍環境中競爭有限的葡萄糖作為能量能源，而癌細胞又是如此強勢，哪能搶的過？所以研究人員想到，如果T細胞具有不同的能量來源，也許就能夠在敵對的微環境中順利生存。

Anderson 博士說，雖然他們目前的工作重點是卵巢癌（一種特别致命和難以治療的癌症），但他們認為這些解決方案也有助於在使用過繼性 T 細胞轉移在其他實體瘤方面取得進展。她表示：「如果我們能夠解決一些真正困擾我們的問題，那麼就可以更容易地將這些解決方案應用於這些障礙較少的癌症上。」

總之，患者相對低的應答率表明了當前的免疫療法仍然存在阻礙，在許多情況下並不能夠釋放其全部潛力。而免疫治療又與腫瘤微環境這般「相愛相殺」，所以深入了解對手才能做到「知己知彼，百戰不殆」啊！

我們也期待著改進的免疫療法能夠斬殺癌細胞的種種蠱惑關係，以正三觀！

參考出處：

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