資助成果 | 我國學者在細胞染色體調控機制領域取得新進展

圖 . 肝細胞多倍體形成、增殖和肝癌發生

在國家傑出青年科學基金項目（項目編號：31625010）等資助下，廈門大學生命科學學院周大旺教授與陳蘭芬教授研究團隊在細胞染色體調控機制領域取得重要進展，研究發現Hippo信號通路在限制細胞的染色體由兩倍體向多倍/非整倍體轉變過程中起關鍵作用，此信號通路異常將導致基因組不穩定繼而誘發癌症、免疫失調等疾病的發生髮展。

該研究成果以「Hippo Signaling Suppresses Cell Ploidy and Tumorigenesis through Skp2」（Hippo信號通路通過調節Skp2活性抑制多倍體細胞產生與腫瘤的發生）為題於2017年5月8日在線發表在Cancer Cell上。

大多數真核生物的體細胞為二倍體，即僅含有分別遺傳自父本和母本的兩組染色體。然而，在心臟、肝臟等特殊組織里，含有較高比例的四倍體、八倍體等多倍體細胞。一般認為，肝臟中的多倍體細胞有利於提高代償性的正常基因拷貝從而維持肝臟穩態。多倍體細胞通常停滯在細胞周期的間期—G1期，因此很少進行細胞分裂增殖。當組織受損后，多倍體細胞將受脅迫而進行增殖，再生修復受損的組織，而多倍體細胞分裂可能導致非整數倍體的產生而丟失匹配的染色體或染色質片段，從而引發基因組不穩定及腫瘤的發生髮展。因此研究機體調控多倍體細胞產生，以及多倍體細胞在細胞分裂過程中精細調控對於理解重大疾病的發病機理和治療至關重要。

Hippo信號通路在調節組織成體幹細胞的分化和增殖，調控器官再生與尺寸大小中具有重要作用。周大旺教授研究課題組長期從事Hippo通路研究，通過基因敲除、敲入或轉基因手段發現Hippo通路在組織穩態維持中的重要作用。他們的最新研究發現，Hippo信號通路失活會引起機體肝部產生大量多倍體肝細胞。

通過詳細的生物化學分析，並應用多種基因工程小鼠的雜交和表型分析，他們繼續深入發現了Hippo信號通路中關鍵激酶Mst1/2的失活或hippo信號通路下游靶基因YAP的過表達，會造成細胞質中E3泛素連接酶Skp2的大量積累和細胞核內Skp2水平的下降。

進一步研究發現蛋白激酶B（AKT）的激活通過乙醯轉移酶p300對Skp2的乙醯化在Skp2的胞質轉移和積累中發揮了關鍵作用，而核內Skp2的下降造成細胞周期調節蛋白p27的積累並因此導致細胞周期的阻滯和多倍體有產生；另一方面，胞質內積累的Skp2還通過促進FoxO的降解促進多倍體細胞的分裂。因此，Skp2通過細胞核內與細胞核外兩條信號通路，促進了異常多倍體細胞的產生和增殖。人類肝癌樣品的分析也驗證了：YAP的激活與Skp2乙醯化增強劑FoxO1的下調有顯著的相關性，YAP蛋白入核與Skp2蛋白的出核同時與腫瘤發展程度和不良預后正相關。

本項研究揭示了Hippo-Yap信號通路通過Skp2抑制細胞多倍體形成的分子機制，具有重要的理論意義，同時為肝癌和肝臟免疫疾病的臨床診療提供了新的視角。

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