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2021/12/25
作者丨妥西八
來源丨青年健康新視點
最近，有一個神乎其神的醫學研究成功引起了小編的注意：
《合成微型精子馬達在女性生殖疾病中的運輸作用》
啥意思？
我們都知道，男性在交配射精后，無論卵子藏在哪兒，精子總能沿著女性構造複雜的生殖道穿過層層纖毛順利找到卵子，並完成神聖的結合。
emmm，既然精子有這麼好的環境適應能力、充足的體力和堪稱一絕定位本領，別浪費啊，能不能用來運載抗腫瘤葯，來治婦科腫瘤呢？
若是真能實現，那宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、陰道癌、輸卵管癌，這些凡是在精子「可配送範圍」內的腫瘤靶向治療應該通通不在話下咯？
您有一個新的送葯訂單，30min內送達！
天方夜譚！你憑啥讓精子聽你的？
給精子裝個人工合成的微型驅動馬達咯。
那它要怎麼辨認腫瘤細胞？
這還不簡單，套個3D列印的納米級金屬導航殼，再利用外部磁鐵吸力來引導。
那它怎麼知道什麼時候釋放藥物？
額……精子接觸到卵子后不是會發生頂體反應溶解卵子的透明帶嗎？那就把藥物注入精子細胞核，把原目標「卵子」改成「腫瘤細胞」試試。
......那你說的這個精子鋼鐵俠到底長啥樣？
↓喏，就長這樣……
「精子鋼鐵俠」
我可沒在一本正經的胡說八道。上面的這些構想，最近有一群德國科學家真就這麼幹了，他們不僅給精子裝甲，製造出了這個「精子鋼鐵俠」，還引導單個精子試飛成功，並順利瞄準了腫瘤細胞，釋放抗腫瘤葯把宮頸癌細胞吃光光了。
整個過程大概是這樣的：
為啥要選擇精子？
目前在腫瘤靶向給葯系統中，可供選擇的載體工具有很多，比如脂質體、毫微粒、毫微球、複合型乳劑等等。為啥這回非要選精子呢？
關於選精子的好處，科學家們在他們論文里誇了又誇，總結下來主要有以下5點：
1. 精子對女性生殖道的高適應性。既然它們能穿過陰道、宮頸、子宮、輸卵管一口氣找准卵子，還絲毫不受女性體內纖毛、粘液、弱酸性環境的影響。它對女性生殖道的適應能力絕對不在話下。
2. 一旦進入子宮，精子便會主動獲能，馬力十足，跑得更快，藥物也能裝得更多些。
3. 精子頭部的透明細胞核內空間充足，可用來存放蛋白和其他親水性的藥物，並保護它們不在身體的體液稀釋、免疫反應和酶類消化的作用下被分解。
4. 精子表面緻密的微膠粒膜狀結構可以防止藥物在運輸時灑出，這也就解決了很多人工微型藥物載體研發中一直頭疼的問題。就像是用驢馱鹽還是用防水裝甲車運輸，差別還是很大的。
選左還選右？
5.定位及釋放功能更精準。精子本身就有驅動能力（這條尾巴不是白長的），此外，它們頭端的細胞膜中還含有許多識別蛋白，比如CD9和整聯蛋白，在遇到靶細胞（也就是腫瘤細胞）時會自動發生類似「頂體反應」，釋放頂體酶溶解細胞膜，釋放出藥物。
wow！我們好棒棒~
想要把葯成功輸送給腫瘤細胞可不能光靠精子，要知道，它們到了女性生殖道后只會獃頭獃腦地一個勁的找卵子。怎樣才能把它們引到腫瘤細胞跟前呢？
為此，科學家設計出了一套造型略為浮誇的金屬裝置（圖a）。整個裝置包括一個管狀鋼盔和四個可伸縮弧形機械手臂。四個機械臂之間最狹窄的地方寬4.3微米，剛好可以卡住一顆精子的頭端（精子頭部的平均最大直徑為4.5微米）。（圖b）
然後，他們將這套裝置用3D列印技術列印了出來（圖c）。
當一個毫不知情的精子接近我們的金屬裝置時，首先會被管狀鋼盔套住，隨後機械手臂會伸縮牢牢抓住精子頭部，整個動作就和抓娃娃類似。
那卡住頭的精子還能動嗎？別擔心，整個裝置只比精子的頭端長了2微米，所以頭上戴了鋼盔后，精子還是可以自如的擺動尾巴遊動，驅動力基本不受影響。
不過，和自由的精子相比，這些帶上鋼盔的倒霉蛋遊動速度確實大不如前。研究發現，它們的速度減慢了43%，從73±16微米/秒直降至41±10微米/秒。主要原因就在於裝上裝置後頭部重量加大，遊動過程中受到液體阻力也相應加大。
總體來說，研究目的雖然是好的，但是對精子確實有些不公平。
啊不妙，頭被卡住了……
試飛成功！好不容易套牢了精子，下一步就是要引導它們游到腫瘤的準確位置。這個難度可不小，於是科學家們繼續突發奇想，打算用磁鐵來導航精子的方向。
在幾次「出勤訓練」中，科學家們在精子外部矩陣排布了3塊小磁鐵，通過改變各個磁極的方向，很容易就能控制「精子鋼鐵俠」及時調轉方向並沿著指定路線遊行一圈。（圖a）如果將磁鐵垂直放置，精子也能迅速從磁鐵的前方繞道右側（圖b）。
多數情況下，精子遊動時，頭端的四角鋼盔會跟著螺旋型旋轉，在調整方向的同時並不會對精子的運動造成干擾。
但是不久問題來了，科學家們發現精子在頻繁轉彎后，頭部很容易與裝置發生粘連，而頭被粘住的精子明顯會動力不足。於是它們又給精子頭部加了一個由聚丙二醇與環氧乙烷的加聚物製成的防護罩，又叫作Pluronic F-127。
有了這個防護罩，精子不但不易受損，當金屬裝置遇到障礙物時，未被黏連的精子還能及時逃脫「肇事現場」，重獲自由，也是挺人性化的。（圖c，紅色箭頭標記為精子）
啊，卡牢了，趕緊逃！
發射彈藥，殺滅腫瘤細胞！
說完了精子的裝備和運動方式，再說說「彈藥"的裝載和釋放原理。
在試驗階段，科學家們使用常用化療藥物鹽酸阿黴素（DOX-HCI）作為藥物模型，並將目標設定在了宮頸癌系癌細胞——Hela細胞身上。
他們先把沒有裝載藥物的「精子鋼鐵俠」放入宮頸癌Hela細胞中作為對照組，並記錄精子頭部（藍色箭頭）、金屬裝置（紅色散點）的具體位置。
24小時后，雖然精子和金屬裝置跑得到處都是，但癌細胞已經增殖撐滿了整個觀察屏幕，它們的形狀仍然完好呈梭形，也就意味著未裝載藥物的精子對腫瘤細胞並沒有什麼「卵」用。
接著，他們把精子和鹽酸阿黴素（DOX-HCI）共同孵育，經過離心、提純等步驟，製成了「裝載鹽酸阿黴素」的特殊載葯精子。
和對照組一樣的操作並進行觀察，24小時后，奇迹發生了。
只見熒光下的DOX-HCL逐漸吞噬了整個Hela細胞團，72小時后，越來越多的DOX-HCI 精子在Hela細胞旁聚集，精子的運動能力也乖乖地減弱了。（圖a）
研究觀察發現，在試驗24小時后，Hela腫瘤細胞的密度只剩對照組的一半，並且細胞鼓脹成了圓形，細胞內還出現吞噬泡沫、細胞質擠壓變性等細胞凋亡的徵象，這也就意味著腫瘤藥物果然正中要害，癌細胞真的死翹翹啦。
編者的話至此，科學家們大開腦洞拿精子做快遞員送葯的大膽嘗試總算是初步實現了。
不過目前這項研究仍只是在動物（母牛）身上獲得了成功，此外，我們能操控的僅僅還是單個精子。
至於如何實現多個精子的藥物裝載和運輸操控？如何避免生物合成過程中的降解？以及如何更精準地捕獲和釋放精子？這些仍需要大量研究完善升級，才能讓這種方法能真正應用於女性生殖腫瘤的診治中去。
不過，話說回來。這項研究也告訴我們一個道理，腦洞大並不是什麼壞事，沒準你的異想天開還真能實現並造福人類呢。
所以，廣大男同胞們，準備好為醫學事業貢獻出你們的小蝌蚪了嗎？
參考文獻：
[1]Sperm-hybrid micromotor for drug delivery in the female reproductive tract.arXiv:1703.08510
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Targeted_drug_delivery
[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Sperm
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