CFDA發布一致性評價申報流程

6月9日，《關於仿製葯質量和療效一致性評價工作有關事項的公告(徵求意見稿)》《仿製葯質量和療效一致性評價受理審查指南(需一致性評價品種)(徵求意見稿)》《仿製葯質量和療效一致性評價受理審查指南(境內共線生產並在歐美日上市品種)(徵求意見稿)》同時在CFDA官網掛出，意見徵求時間截止7月9日。

《關於仿製葯質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》對參比製劑、BE試驗、原研地產化品種、歐美日上市品種、一致性評價申報、一致性評價審評等相關問題進行了明確;《仿製葯質量和療效一致性評價受理審查指南(需一致性評價品種)》《仿製葯質量和療效一致性評價受理審查指南(境內共線生產並在歐美日上市品種)》則詳細列出了一致性評價申報資料要求、申報資料審查要點等信息。

仿製葯質量和療效一致性評價工作流程圖

(點擊圖片可放大)

《關於仿製葯質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》(徵求意見稿)的內容如下：

參比製劑

一、為便於企業選擇參比製劑，食品藥品監管總局(一致性評價辦公室)將把《關於落實〈國務院辦公廳關於仿製葯質量和療效一致性評價的意見〉有關事項的公告》(食品藥品監管總局公告2016年106號)所附289個品種的原研企業藥品列出清單並向社會公布，供企業選擇參比製劑時參考。清單分為已在境內上市和未在境內上市兩類。建議企業按以下順序選擇其一作為參比製劑備案：

(一)原研藥品：進口原研藥品、原研企業在境內生產上市的藥品、未進口原研藥品;

(二)在原研企業停止生產的情況下，可選擇美國、日本或歐盟獲准上市並獲得參比製劑地位的藥品。

二、企業報食品藥品監管總局(一致性評價辦公室)備案的參比製劑全部向社會公開，由食品藥品監管總局(一致性評價辦公室)區別情況提出指導性意見：

(一)可以確認符合參比製劑條件的;

(二)存疑的;

(三)明顯不符合條件的。

對於(二)(三)兩種情況是否繼續進行研究或重新選擇參比製劑，由企業自主決定並承擔相應的責任。

三、企業自行從境外採購的參比製劑產品，在提交一致性評價資料時需提供購買憑證、產品包裝及說明書等材料，或以其他適當方法證明所用參比製劑是標明企業的產品。企業發現所使用的參比製劑產品為假冒產品的，應中止正在進行的研究工作，報告食品藥品監管總局(藥品審評中心);監管部門發現企業使用的參比製劑產品為假冒產品的，應及時通報相關企業，中止審評審批，已批准上市的要撤銷批准文件並向社會公開信息，責成企業作出解釋並根據情況立案調查。

BE試驗

四、根據《國務院辦公廳關於進一步改革完善藥品生產流通使用政策的若干意見》(國辦發〔2017〕13號)，對生物等效性試驗機構實行備案制管理。一致性評價中的生物等效性試驗可以在現有經認定的臨床試驗機構進行，也可以在其他具備條件的機構進行。生物等效性試驗發起方可以聘請具備評估能力的第三方按藥物臨床試驗質量管理規範(GCP)要求對開展生物等效性試驗的機構進行評估。

五、生物等效性試驗開始之前，發起方應按食品藥品監管總局《關於藥物臨床試驗信息平台的公告》的要求將開展試驗的項目、臨床試驗機構、樣本分析機構、參比製劑等信息在食品藥品監管總局藥品審評中心藥物臨床試驗登記與信息公示平台登記。省級食品藥品監管部門加強對臨床試驗機構的日常監管，發現問題及時報告食品藥品監管總局食品藥品審核查驗中心。

六、對符合《人體生物等效性試驗豁免指導原則》的品種，以及不適合開展人體內研究的品種，食品藥品監管總局(藥品審評中心)區別情況，分批公布具體品種名單，並提出此類品種一致性評價的指導性意見。

原研地產化品種

七、《仿製葯質量和療效一致性評價品種分類指導意見》中原研企業在境內生產上市的品種，按照以下情況區分：

屬於上市后未發生較大變更的，或上市后發生較大變更但經審評並不影響質量和療效的，由食品藥品監管總局審核和核查后，可以選擇為參比製劑。

屬於上市后發生重大變更並與原產國相同產品質量療效存在差異的，由企業在本公告發布30天內對社會發布聲明，說明存在的差異及原因，並按照要求開展一致性評價。

按一致性原則申報的品種

八、對上市前按照與原研藥品質量和療效一致性原則申報和審評的品種，生產企業應評估是否滿足現行仿製葯質量和療效一致性評價技術指導原則要求。經評估達到要求的，生產企業可向食品藥品監管總局(藥品審評中心)提出免於參加一致性評價的申請，將原註冊申請資料及生物等效性試驗資料一併報食品藥品監管總局(藥品審評中心)。對基於原註冊申報資料提交的一致性評價資料的審評，重點審核原有資料和臨床試驗數據的真實性和完整性。經評估達不到要求的，應當按要求進行一致性評價。

對正在審評中的按照原化學藥品註冊分類受理的仿製葯註冊申請，申請人可向食品藥品監管總局提出按與原研葯質量和療效一致的標準審評的申請。審評通過的，視為通過一致性評價。

歐美日上市品種

九、支持境內企業生產的在歐盟、美國或日本批准上市的藥品在上市。

(一)在歐盟、美國或日本批准上市的仿製葯已在上市並採用同一生產線同一處方工藝生產的，申請人需提交境外上市申報的生物等效性研究、藥學研究數據等技術資料，由食品藥品監管總局(藥品審評中心)審評后允許其使用通過一致性評價的標識，享有通過一致性評價的相關政策。

(二)在歐盟、美國或日本批准上市的仿製葯已在上市但採用不同生產線或處方工藝不一致的，企業需按一致性評價的要求，以境外上市申報的處方工藝和生物等效性研究、藥學研究數據等技術資料向食品藥品監管總局(藥品審評中心)遞交變更申請，審評通過後，批准變更處方工藝，允許其使用通過一致性評價的標識，享有通過一致性評價的相關政策。

(三)在歐盟、美國或日本上市但未在境內上市的，經臨床研究證實無種族差異的，可使用境外上市申報的生物等效性研究、藥學研究數據等技術資料向食品藥品監管總局(藥品審評中心)提出上市申請;可能存在種族差異的，應開展相應的臨床試驗。

(四)上述生物等效性數據、藥學研究數據等技術資料，應是用於向歐盟、美國或日本監管部門申請上市的研究數據，應符合現行技術指導原則要求並需接受食品藥品監管總局現場檢查。對提供虛假的證明文件、資料、樣品或者其他欺騙手段取得藥品批准證明文件的，撤銷批准證明文件。

上款所述藥品包括其在境內生產的以在境外設立或收購的控股附屬企業名義上市的情形。在境外設立的由公民投資或參股、控股的企業，其在境外生產的藥品仍按進口藥品申請上市許可。

一致性評價申報

十、企業報送一致性評價申請時，由申請人所屬技術研究部門或委託藥品檢驗機構、第三方機構等出具樣品檢驗報告，作為申報資料之一報送食品藥品監管總局。食品藥品監管總局將在相關網站公布具備藥品質量複核能力的機構名單。

十一、食品藥品監管總局藥品審評中心設立合規辦公室，協調有因檢查、抽檢以及審評等相關環節，提高檢查、檢驗和審評工作的質量和效率，保證檢查員和審評員按同一標準對申請一致性評價藥物進行檢查和審評。審評、核查、檢驗需按食品藥品監管總局有關規定進行，並記入藥品相關檔案。審評、核查、檢驗工作人員需對相關結論負責。

十二、申請人需對其申報的數據承擔全部法律責任。上述第七、八、九、十條所述各類藥品審評過程中發現申報資料存在真實性問題的，不予批准，並由食品藥品監管總局(稽查局)會同食品藥品審核查驗中心依法立案調查，撤銷原藥品批准文號，追究相關責任人法律責任。申報資料存在完整性問題的，不予批准，退回申請申請人可完善後重新申報。

十三、自公告發布之日起，仿製葯質量和療效一致性評價申請由食品藥品監管總局受理和舉報中心負責受理或接收。

(一)屬於改變處方工藝的仿製葯(包括進口仿製葯)，應參照《藥品註冊管理辦法》的有關要求，提出補充申請，在申請表特別申明事項中註明 「一致性評價申請，處方工藝有變更」。國產仿製葯申報資料應符合《關於研製過程中所需研究用對照藥品一次性進口有關事宜的公告》(食品藥品監管總局公告2016年第120號)、《關於發布化學藥品新註冊分類申報資料要求(試行)的通告》(食品藥品監管總局通告2016年第80號)資料要求。進口仿製葯可按照2016年120號通告或80號通告要求提交申報資料;也可以按照ICH規定的CTD境外全套技術資料，以及2016年120號通告要求的「概要」部分。

(二)屬於未改變處方工藝的一致性評價申請，應填寫藥品補充申請表，在申請表特別申明事項中註明「一致性評價申請，處方工藝未變更」。申報資料應符合本條第(一)項或有關通告、公告的要求。

(三)屬於在歐盟、美國或日本批准上市的境內生產的仿製葯已在上市並擬採用與境外上市藥品同一生產線同一處方工藝生產的，應填寫藥品補充申請表，在申請表特別申明事項中註明「同一生產線一致性評價申請，處方工藝有變更」或「同一生產線一致性評價申請，處方工藝未變更」。申報資料應符合本公告第十項的相關要求。

(四)食品藥品監管總局受理和舉報中心簽收資料5日內，由藥品審評中心對申報資料進行形式審查，符合要求的，由受理和舉報中心出具受理通知書(處方工藝有變更的)或接收通知書(處方工藝未變更的);不符合要求的，出具不予受理通知書(處方工藝有變更的)或不予接收通知書(處方工藝未變更的)，並說明理由。

一致性評價審評

十四、受理后，食品藥品監管總局藥品審評中心對企業申報資料進行立卷審查。符合要求的，於45天內予以立卷;不符合上述要求的，不予批准，並說明理由。

食品藥品監管總局藥品審評中心根據立卷審查情況提出有因檢查和抽檢的需求，由食品藥品監管總局食品藥品審核查驗中心統一組織進行對研製現場、生產現場或臨床試驗數據的有因檢查或抽樣。需要檢驗的，指定有關檢驗機構。申請人需保證抽檢樣品與本公告第十一條所述檢驗樣品的質量和療效一致。有因檢查工作一般在立卷審查結束后60天內完成。

十五、食品藥品監管總局藥品審評中心匯總有因檢查和樣品檢驗的情況，提出是否通過一致性評價的綜合審評意見。通過的，由食品藥品監管總局藥品審評中心核發批准證明文件，收錄入《上市藥品目錄集》，允許其使用通過一致性評價的標識，享有通過一致性評價的相關政策。

審評工作一般應當在受理后120天內完成。經審評認為需申請人補充資料的，申請人應在40天內一次性完成補充資料。

審評結論公開

十六、對企業申報的一致性評價申請，審評結論均向社會公開。對通過一致性評價的品種，向社會公開其產品說明書、企業研究報告及生物等效性試驗數據，涉及企業生產工藝及其參數等技術秘密的，按照食品藥品監管總局有關規定執行。具體標準由食品藥品監管總局藥品審評中心另行規定。對未通過一致性評價的品種，將在公布不予通過決定的同時說明不予通過的理由。

十七、對於一致性評價綜合審評結論不予通過的，由食品藥品監管總局藥品審評中心告知企業。企業有不同意見的，可以在相關結論公布之日起(或通知申請人)15天內申請進行會議溝通並提交書面意見。食品藥品監管總局藥品審評中心在接到申請的15個工作日內做出是否召開會議的決定並書面通知申請人。申請人需於會議召開前20個工作日內準備書面意見送達食品藥品監管總局藥品審評中心。食品藥品監管總局藥品審評中心需在接到申請人書面意見后20個工作日內召開溝通會議。

經溝通后企業仍有異議的，可以向食品藥品監管總局藥品審評中心申請召開專家諮詢委員會公開論證。由藥品審評中心根據專家論證結論作出意見，報食品藥品監管總局作出決定。專家諮詢委員會召開的辦法和程序按食品藥品監管總局有關規定執行。

確保供應

十八、同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的，在藥品集中採購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。自第一家品種通過一致性評價后，三年後不再受理其他藥品生產企業相同品種的一致性評價申請。

對由於通過一致性評價的生產企業數量少而影響市場供應的國家基本藥物目錄品種，由食品藥品監管總局會同相關部委發布清單，鼓勵企業研發申報仿製葯。藥品清單將根據品種一致性評價通過情況進行動態調整。

食品藥品監管總局鼓勵具有上市許可持有人資格的企業，將通過一致性評價的藥品委託其他生產企業生產，以擴大產量，滿足市場需要。

其他

十九、食品藥品監管部門工作人員對企業申報文件中的技術秘密和商業秘密以及藥品審評和檢查過程負有保密的義務。如有證據證明食品藥品監管工作人員泄露企業技術秘密和商業秘密的，按食品藥品監管總局保密管理有關規定處理;涉嫌犯罪的，將移交司法機關追究刑事責任。外聘執行臨時工作任務的審評員和檢查員，需簽署保密協議，對違反保密協議的，依協議規定處理。

二十、食品藥品監管總局鼓勵社會各界對企業一致性評價藥品研發、生產行為進行監督，對違法行為進行舉報。鼓勵社會各界對藥品審評和檢查檢驗行為進行監督。對舉報者給予保密並按有關規定予以獎勵。