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在腸道細菌上動個小「手腳」就能延年益壽?

在腸道細菌上動個小「手腳」就能延年益壽?

越來越多的研究表明動物的微生物組能夠影響動物壽命。

王萌實驗室的絕大多數線蟲都會如期死亡。它們在培養皿中度過自己短暫的一生,兩到三周后便衰老而死。但有些幸運兒卻可以奇迹般地比大多數同類多活幾天。這些蠕蟲界的麥修徹拉(是一株活了 6400 年以上的大大樹,代指老壽星)具有相同的遺傳背景,因此基因並非其延緩衰老的原因,隱藏在它們的腸道中的微生物才是長壽的秘密。

王萌給所有的線蟲餵食相同的細菌——腸道菌群中最常見的大腸桿菌的單一菌株。但她敲除了其中一些菌株的單個基因。這一微小變化造成了所有差別,延長了蟲子的壽命。

這一課題連同越來越多的研究表明動物的微生物組(共享動物身體的微生物群落)能夠影響動物壽命。儘管距離開發可以延長人類壽命的益生菌尚遠,該研究卻為確保人類儘可能長的保持健康指明了新方向。「我一直從事衰老的分子遺傳學研究,」貝勒醫學院的王萌說,「但之前,我們一直觀察宿主。這是我第一次嘗試從微生物角度理解衰老。」

微生物和壽命的聯繫可追溯到梅契尼科夫(Elie Metchnikoff)——一位性格古怪的俄羅斯科學家,諾貝爾獎獲得者。微生物學家保羅·德·克魯伊夫(Paul de Kruif)曾描述他為「陀思妥耶夫斯基(Dostoevsky)小說里的一個歇斯底里的角色」。梅契尼科夫認為腸道微生物會產生毒素,引起疾病、衰老等,是「人類壽命短暫的罪魁禍首」。(儘管他的主張無憑無據,但顯然開啟了二十世紀初期結腸造口術的新風尚。)另一方面,他也同樣認為有些微生物能產生乳酸消滅其它有害微生物從而延長壽命。因此梅契尼科夫相信經常喝優格是保加利亞農民很多成為百歲老人的原因。

1908 年,梅契尼科夫在《延年益壽:樂觀研究》一書中寫下了他的觀點——諷刺的是,他是個曾兩次試圖自殺的絕對悲觀主義者。儘管如此,他確實把錢花在定期飲用優格上,並且這一風尚在現代益生菌產業中達到頂峰。梅契尼科夫享年 71 歲,在當時他的主張並沒有站穩腳跟。但最近許多科學家證明動物體內微生物組的確影響宿主壽命。

2013 年,菲利佩·卡布雷羅 (Filipe Cabreiro) 指出二甲雙胍能延長線蟲的壽命,但只對腸道內有微生物的線蟲有效(二甲雙胍是一種用來治療Ⅱ型糖尿病的藥物,其抗衰老特性正在被研究中)。最近,達里奧·瓦倫扎諾 (Dario Valenzano) 發現在衰老研究模型的鱂魚中,如果給年長個體在食用年輕個體的糞便后,它們的壽命可以變得更長。這表明要麼年長個體的微生物組可加快其死亡,要麼年輕個體的微生物組能夠延長壽命。

儘管這些研究讓我們充滿希望,但要弄明白微生物組為何和怎樣影響衰老進程仍困難重重,因為微生物群體極其複雜。當如此巨大的微生物群體發生更大範圍的化學物質交換時,很難說清楚哪種特定細菌或分子是重要的。

因此,王萌決定將這種複雜性擱置一邊專註於最簡單的組合關係。她的團隊成員韓冰從一系列大腸桿菌菌株著手,每個菌株都缺失單一基因,其餘完全相同。隨後將這些菌株餵食在衰老研究中廣泛運用,機體和基因特徵都非常明確的透明小蟲——秀麗隱桿線蟲 (nematode C. Elegans) 體內。

在 4000 多株大腸桿菌菌株中,韓冰發現了 29 株能將線蟲壽命延長至少 10%,並且其中 19 株「還可保護線蟲免於衰老相關疾病」,如癌症和神經退行性病變,王萌說。「它們活得更長,並且活得更好。」

這些可以延長壽命的菌株中其中幾個如預期表現——它們改變蟲子體內已知能影響衰老過程的基因網路。但有兩株菌株表現出乎意料,它們的缺失基因都與可拉酸的合成相關——一種在很多腸道微生物表面存在的多糖。基因的缺失使得這些特定菌株可產生大量可拉酸。當韓冰阻斷這一過程,它們便無法再延長蟲子的壽命。因此,可拉酸是其中的關鍵。

「我認為這是一個非常棒的故事。」從事鱂魚研究的遺傳學家達里奧·瓦倫扎諾說。起初他擔心可拉酸延長蟲子壽命只是巧合——或許它只是阻止大腸桿菌的傳染性不至於較早地殺死蟲子。但王萌的團隊消除了他的困擾,他們證實即使沒有微生物存在,可拉酸分子本身就能增長蟲子的壽命。「我完全被說服了。」瓦倫扎諾補充道。

該團隊還發現了一些可拉酸工作機制的線索。儘管很少有人研究這一分子,但它似乎作用於蟲子的線粒體——動物細胞內提供能量的豆狀結構。可拉酸促使這些小型電廠進行分裂,製造出更多的線粒體。同時還開啟一系列可以幫助線粒體對抗應激的基因,而這些基因此前被認為與延長蟲子壽命有關。儘管具體原因尚不清楚,這些行為似乎給蟲子的生命沙漏里加了更多沙子。

線粒體本身就曾經是微生物。它們是一種獨立生存的細菌的後代,在進入另一種微生物體內后定居下來,成為宿主的永久能量來源。這一過程發生在數十億年前,但是線粒體仍保留著早先以細菌存在時的痕迹。並且很明確的是現在的細菌仍能影響它們。「對我來說,這太震驚了,經歷這麼多年的分離,它們之間還可以交流,」王夢說。

「這是一個多麼漂亮的研究,多麼了不起的例子,證明簡單生物的基礎研究就能做出很多重要的發現。」康奈爾大學的蕭·西爾維婭·李 (Siu Sylvia Lee) 說。「它為研究更加複雜的人類微生物組和壽命間關係的科學家們提供了一個清晰的機制。」

對王萌來說,終極目標是開發能夠提高人類健康水平的基因工程菌株——一種強力延長壽命的益生菌供現代的梅契尼科夫們暢飲。但這並非易事。儘管有很多研究和開發,已知的益生菌並沒有激起人們太大的熱情,因為讓它們穩定駐紮在腸道里非常困難。「這對整個領域都是一個巨大的挑戰,我們正在與別人合作,期待可以找到不同的方式解決這一問題」王萌說。

另一個辦法就是找到微生物自身合成的具有抗衰老作用的化學物質,如可拉酸。「讓人們活得更久、更健康與治療疾病存在極大不同,」王夢解釋說,「如果我和病人說我有一種能治癒他們疾病的神奇藥物,但有副作用。我認為他們會接受。但是如果你和一個健康人說自己有一種能延長他們生命五年的藥物,但是其副作用尚不清楚……讓我來選,我會猶豫。這正是我研究微生物組的原因。或許我們能夠找到微生物產生的天然化合物來增強我們的健康。這樣便能確保安全,因為它們本來就存在了。」

很顯然,王萌的那些發現是否適用於人類尚不清楚,但有很大可能是可以的。儘管那些只有一毫米長,由一千多個細胞構成的透明線蟲與我們明顯不同,但是它體內的生物學原理和人類驚人的相似。許多在靈長類和老鼠等動物體內發現減緩衰老的條件也同樣適用於線蟲,無論是降低卡路里攝入還是服用二甲雙胍和雷帕黴素等藥物。「這些都和我們有關,」肯特大學研究衰老的科學家詹妮弗·圖雷特(Jennifer Tullet)說,「特別是微生物組中細菌基因組的微小變化就可產生這些效果。」

事實上,該團隊已經證實可拉酸同樣可以延長果蠅的壽命,並通過與蟲子體內相同方式影響哺乳動物細胞的線粒體。「我不想過度推斷,但這讓我們十分樂觀,」王萌說,「我們現在已經開始小鼠實驗。」

撰文 ED YONG

翻譯 Ally

審校 郭懌暄 譚坤

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