鞏膜后注射曲安奈德治療糖尿病性黃斑水腫的療效和安全性

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本研究採用自行研製的新型鞏膜后注射裝置經鞏膜后注射TA治療DME，觀察其安全性和臨床療效。

【臨床研究】鞏膜后注射曲安奈德治療糖尿病性黃斑水腫的療效和安全性

劉寧姝 李世迎 孫成 李莎 徐碧薇 秦偉

400038 重慶，第三軍醫大學第一附屬醫院眼科

通信作者：李世迎，Email:[email protected]；

秦偉，Email:[email protected]

DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2017.07.010

【摘要】背景 糖尿病性黃斑水腫（DME）是糖尿病常見的眼部嚴重併發症之一，以往常用激光光凝、球周注射曲安奈德（TA）和玻璃體腔內注射雷珠單抗療法，但存在療效欠佳、較嚴重併發症發生和經濟負擔等問題，尋找安全、有效和經濟的治療方法對DME的治療有重要的臨床意義。目的 評價採用新型鞏膜后裝置對DME患者行TA的鞏膜后注射，並與球周注射TA、玻璃體腔注射雷珠單抗療法進行比較，評價鞏膜后注射TA對DME的療效和安全性。方法 採用前瞻性非隨機對照的臨床研究設計，於2013年3月至2016年7月在第三軍醫大學第一附屬醫院眼科納入DME患者60例60眼，將患者分為鞏膜后注射組、球周注射組和玻璃體腔注射組，每組20眼，各組患者人口基線特徵匹配。鞏膜后注射組採用自行研製的新型鞏膜后注射裝置由鞏膜后途徑接近黃斑區部位注射TA 20 mg；球周注射組用常規注射針在眼球周圍注射TA 20 mg；玻璃體腔注射組行玻璃腔雷珠單抗0.5 mg注射，分別於注射后1個月和3個月檢查注射眼最佳矯正視力（BCVA），並採用OCT測定黃斑區視網膜平均厚度，比較各組注射后併發症發生情況。結果 注射后1個月和3個月，鞏膜后注射組和玻璃體腔注射組患眼BCVA較注射前明顯改善，鞏膜后注射組和玻璃體腔注射組BCVA均明顯優於球周注射組，差異均有統計學意義（均P=0.000），注射后各時間點鞏膜后注射組BCVA與玻璃體腔注射組比較，差異均無統計學意義（P=0.244、0.397）。OCT檢查顯示，注射后1個月和3個月鞏膜后注射組和玻璃體腔注射組患眼黃斑區視網膜神經上皮下低反射區逐漸消失，而球周注射組至注射后3個月黃斑區視網膜下低反射區仍然存在。注射后1個月鞏膜后注射組、球周注射組和玻璃體腔注射組黃斑區視網膜平均厚度分別為（321.85±31.98）、（382.75±39.28）和（315.75±40.43）μm，注射后3個月分別為（311.95±32.73）、（393.65±33.84）和（302.65±38.99）μm，鞏膜后注射組和玻璃體腔注射組患眼黃斑區視網膜平均厚度值均明顯低於注射前，差異均有統計學意義（均P=0.000），球周邊注射組患眼黃斑區視網膜平均厚度較注射前輕度變薄，但差異均無統計學意義（P=0.121、0.460），注射后1個月和3個月，鞏膜后注射組患眼黃斑區視網膜平均厚度明顯薄於同時間點球周注射組，差異均有統計學意義（均P=0.000）。注射后1個月和3個月，鞏膜后注射組和玻璃體腔注射組黃斑區視網膜厚度值下降百分率均明顯高於球周注射組，差異均有統計學意義（均P<0.01）。各組患眼注射后均未發生結膜出血、眼內感染和玻璃體積血等併發症。結論 鞏膜后注射TA的療效和安全性與玻璃體腔注射雷珠單抗的療效相近，均優於球周注射TA法。

【關鍵詞】 糖尿病視網膜病變/併發症；黃斑水腫/治療；療效；曲安奈德；雷珠單抗；鞏膜后注射；比較研究

基金項目：第三軍醫大學第一附屬醫院院管課題項目（SWH2016ZDCX3006）

糖尿病以慢性高血糖狀態為主要特徵，可引起眼、心臟、血管、腎臟等全身主要組織器官的併發症，導致這些器官的結構和功能障礙。糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常見的併發症，主要病理改變是視網膜微血管結構異常，導致視網膜血管出血和滲出，其中糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是糖尿病患者視力損害的主要原因之一[1-3]。DME的傳統治療方法是激光光凝[4]，但存在視力提高程度有限及損傷視野的局限性。目前的臨床研究表明，玻璃體腔注射曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）或雷珠單抗治療DME有較好的療效[3，5]，但玻璃體腔注射藥物存在眼內感染、高眼壓、白內障等風險，亟待尋找安全的給葯途徑和方法。本研究採用自行研製的新型鞏膜后注射裝置經鞏膜后注射TA治療DME，觀察其安全性和臨床療效。

1.1 一般資料

採用前瞻性非隨機對照臨床研究設計，納入2013年3月至2016年7月在第三軍醫大學第一附屬醫院眼科確診為DME患者60例60眼，其中男37例37眼，女23例23眼；年齡42~68歲，平均（56.5±6.8）歲；患者糖尿病病程為3~20年，平均（11.2±4.6）年。患者均接受最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、眼壓、彩色眼底照相、熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）、OCT等檢查以確診DME。將患眼分為鞏膜后注射組、球周注射組和玻璃體腔注射組，每組各20眼。3個組間患者性別、年齡、糖尿病病程、視力和黃斑區視網膜平均厚度的差異均無統計學意義（表1）。鞏膜后注射組和球周注射組分別用新型鞏膜后裝置和常規注射針注射TA注射液（昆明積大製藥股份有限公司）0.5 ml，玻璃體腔注射組採用常規30 G注射針頭注射雷珠單抗注射液0.5 mg（0.05 ml）（瑞士Novartis Pharma公司）。

患者納入標準：（1）經內分泌科確診為2型糖尿病（HbA1c≤10.0%），空腹血糖控制在正常水平3個月以上，且在整個研究過程中保持穩定。（2）根據2014年DR臨床診斷指南診斷為DR I～III期，且至少1眼有DME；BCVA為0.05~0.60；OCT檢查黃斑中心凹厚度≥250 μm；年齡30~70歲。選擇符合納入標準的一側眼作為研究對象，對於雙眼均符合納入標準者，選擇右眼。排除標準：治療眼伴有損害視力、影響對研究結果解釋的其他眼科疾病；治療眼有眼內手術史；伴有嚴重全身疾病者；治療前1個月內參加過藥物臨床試驗者；治療前6個月內接受過眼底激光光凝術者；溝通能力和依從性欠佳者。本研究經第三軍醫大學西南醫院倫理委員會批准（倫審號：2016年科研第53號）並遵循赫爾辛基宣言，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 鞏膜后注射組用質量分數0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液點眼行術眼表面麻醉，採用自行研製的新型鞏膜后注射裝置[國家實用新型專利（ZL 2013 20740202.0），臨床研究註冊號：ChiCTR-OPC-15005910]經顳下方、距角膜緣6 mm處的結膜切口（2 mm）進針，緊貼鞏膜表面至切口距針體尾部3 cm處時停止進針，此時估算針尖到達黃斑部後方，緊貼鞏膜后注射TA 20 mg（0.5 ml），保持5 s后出針。用手持式B型超聲儀檢查以確認黃斑區鞏膜後有藥物顆粒的強回聲影。球周注射組採用常規1 ml注射針頭於眶下緣中外1/3處經皮膚垂直進針，到達眼球赤道部周圍后注入TA 20 mg（0.5 ml）。玻璃體腔內注射組採用常規30 G注射針頭於睫狀體平坦部（角鞏膜緣后3.5 mm處）進針，於玻璃體腔內注入雷珠單抗0.5 mg。

1.2.2 觀察指標 3個組患者均在注射前和注射后1、3個月檢查BCVA（國際標準視力表）、非接觸式眼壓計（日本Topcon公司）測量眼壓和OCT（日本Topcon公司）檢查採用8條子午線方向掃描，掃描長度6 mm，測量黃斑中心凹處視網膜神經上皮層厚度，即視網膜內表面至視網膜色素上皮層之間的距離，其中黃斑區視網膜平均厚度為黃斑區9個區域厚度值的均值，計算每例患者黃斑區視網膜厚度注射后較注射前變化的百分比，視網膜厚度變化百分比=[（治療前-治療后）/治療前]×100%。

1.3 統計學方法

採用SPSS 20.0統計學軟體進行統計分析。本研究中各觀察指標的數據資料均以表示。採用非隨機均衡分組和注射眼干預前後自身對照研究設計，鞏膜后注射組、球周注射組和玻璃體腔注射組注射前及注射后不同時間點BCVA和黃斑區視網膜平均厚度的總體差異比較均採用重複測量兩因素方差分析，3個組間術眼注射后視網膜厚度變化百分比的差異比較採用單因素方差分析，多重比較均採用LSD-t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2.1 各組患眼注射前後BCVA變化

分組

時間

交互作用

分組

時間

交互作用

2.3 各組患眼注射前後黃斑區視網膜平均厚度變化情況

術后1個月和3個月鞏膜后注射組較球周注射組黃斑區視網膜厚度變化百分比明顯升高，差異均有統計學意義（均P=0.000），鞏膜后注射組與玻璃體腔內注射組黃斑區視網膜厚度變化百分比的比較，差異均無統計學意義（P=0.328、0.117）（表4）。

2.4各組患眼注射后併發症比較

各組患眼注射后1個月和3個月均未發生結膜出血、眼內感染、玻璃體積血等併發症。注射后1個月各組患者的眼壓均正常，注射后3個月球周注射組1眼眼壓升高至26 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），酒石酸溴莫尼定滴眼液點眼治療后3 d，眼壓恢復正常（15 mmHg）。

[3]

[4]

[1, 3]

[1, 6-7]

[8]

[3]

球周注射是眼球外給葯途徑，由於藥物不直接進入眼內，因此藥物在黃斑區難以達到有效治療量[9]。本研究結果也表明，DME患者經球周注射TA后BCVA和黃斑區視網膜平均厚度可以得到改善，但改善的程度較輕，且注射后3個月時1眼出現眼壓升高，提示球周注射TA治療DME應注意高眼壓的風險。后Tenon囊注射是另外一種眼球外給葯途徑[10]，該方法將藥物注射到球后筋膜囊內，藥物到達黃斑區相應部位的距離較球周注射明顯縮短。但后Tenon囊注射採用尖針注射，最多可注射到眼球赤道附近，距離黃斑區仍有較大的距離，影響藥物的療效。本研究採用自行研製的新型鞏膜后注射裝置[6]，經結膜微切口直接暴露鞏膜，然後通過彎針裝置繞到眼球後方，將藥物直接注射到黃斑區的鞏膜外表面，並通過鞏膜外筋膜囊對藥物的限制作用，使藥物積存於該區域，對黃斑區病變近距離發揮治療作用。研究發現，將藥物直接注射到黃斑區的鞏膜外間隙后可通過滲透作用到達視網膜[11]。本研究證實，鞏膜后注射組患者BCVA和黃斑區視網膜平均厚度值下降幅度優於球周注射組，且由於鞏膜后注射不直接注射藥物進入眼球內，降低了高眼壓和眼內感染等發生的風險，安全性較高。本研究中鞏膜后注射組的患者在隨訪期間均未出現眼壓升高、眼內炎等不良反應，故認為鞏膜后注射TA具有較好的安全性。近年來，隨著對DME發病機制認識的不斷加深，採用抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）類藥物對DME進行治療已引起越來越多的關注，經玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療DME顯示出良好的臨床效果[2-3, 5]。抗VEGF類藥物中雷珠單抗的相對分子質量較小，視網膜穿透性較好，可抑制新生血管的形成，降低炎症血管滲透性，減輕黃斑水腫[5]。臨床研究證實，玻璃體腔注射雷珠單抗治療DME的療效顯著，可以減低黃斑區視網膜厚度，提高患者的BCVA[12-14]。本研究中採用玻璃體腔注射雷珠單抗作為對照，以驗證鞏膜后注射TA對DME的療效，結果表明玻璃體腔注射雷珠單抗組患者的BCVA較注射前明顯提高，黃斑區視網膜平均厚度明顯降低，而鞏膜后注射TA的臨床效果與玻璃體腔注射雷珠單抗相似，提示2種治療方法在改善DME方面療效均較好。然而，玻璃體腔注射雷珠單抗也會引起較多眼部併發症，如眼壓升高、白內障、眼內炎等[15]；患者往往需多次注射雷珠單抗來控制病情，且雷珠單抗藥物價格高[16]，多次注射給患者的經濟和心理承受能力帶來挑戰。TA是長效治療藥物，治療成本遠遠低於雷珠單抗，在2種藥物均對DME治療有效的情況下，從醫療經濟學考慮，鞏膜后注射TA的方法是更好的選擇。

本研究結果表明，鞏膜后注射TA治療DME的療效明顯優於球周注射，且與玻璃體腔注射雷珠單抗的療效接近。我們先前研製的新型鞏膜后注射裝置使得鞏膜后藥物的注射更為簡單和安全，且鞏膜后注射TA治療DME的費用低，是DME治療更好的選擇。

【參考文獻：略】

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