生命科技創新的黃金定律與中國機遇

「大家好，我是張岩。

傳統的醫療健康產業中，醫藥行業一直是仿製葯的天下，醫療器械基本以進口或低值進口替代為主。近年來，隨著國內外生命科學的飛速發展，生物創新葯、精準醫學、新信息科學、大數據、人工智慧等行業應用落地，專業的創業團隊和投資人逐漸成為生命科技領域的中堅力量。

站在2017年看改革開放30年，企業從「貿」到「工」，實現了經濟的快速騰飛，成為全球第二大經濟體，而未來的30年我們要從「工」到「技」，的創業者與投資人應該從全球視野的角度想問題，應該勇敢的站在世界的最前沿，積极參与科技全球化的創新浪潮。

創新葯的崛起之路。隨著大量在國際跨國醫藥巨頭擁有多年管理和實際技術經驗的人才回歸，醫藥工業在基礎科學研究、實驗室研發、工藝與生產、質控、信息化與數據分析等方面水平全面提升。

目前進入或完成三期臨床的新葯研發企業已超過10家，已經進入臨床一期和二期階段的超過50家。隨著這批公司的成長與成熟，將誕生一批擁有全球領先技術的創新葯公司。

的精準醫學事業正在引領全球風口。精準醫學研究的核心是遺傳數據與臨床數據的採集與分析，人口眾多，遺傳資源豐富，有著無可比擬的先天優勢。無創產前篩查（NIPT）是人類基因組計劃以來的里程碑技術，是從科學發現、技術發明到產業發展的經典案例，從無到有創造了一個千億規模的市場。

基因測序的行業引領者華大基因、貝瑞和康已經成為NIPT領域的全球龍頭企業。隨著燃石醫學、世和基因、泛生子等腫瘤液體活檢領域領航者在腫瘤基因組大數據的積累、商業生態的打造及新技術的開發與商業化方面的不斷深入，另一個萬億模式的市場正在噴薄而出。在治療血液腫瘤最有前景的CAR-T行業，目前臨床試驗數量僅次於美國，位居全球第一梯隊。基因編輯領域，進行了全球第一例人體試驗。

精準醫學正在從概念走成熟，正在為患者在最恰當時間，以最恰當成本，選擇最恰當的治療方案，甚至是最恰當的劑量。精準醫學最大程度上代表醫學的人文關懷，和保證患者得到有尊嚴治療，是現代醫學發展的未來。

在《科技創新與風險投資邏輯（第一集）| 復興之路，一個科學王朝的崛起》中我們談到了五千年的文明為什麼沒有產生科學以及我們應該如何跨越技術的鴻溝將技術商業化。

本期我們將從基因泰克（Genentech）公司這個產業傳奇講起，看看這個美國歷史最悠久的生物技術公司是如何從加利福尼亞大學的一個小實驗室起家，最終發展成為生命科技領域的行業巨頭，並被羅氏以470億美金收購，再來看看的新機遇在哪裡？

」

我們認為對生命科技領域的創業者而言，這一領域充滿了誘人的機遇與巨大挑戰。只有深諳生命科技創新天平的黃金定律：敬重科學的力量，並且利用成熟的商業手段不惜一切保護其研發利益，才能真正造福人類，並為創業者和投資人帶來巨大財富。

以下，供你參考。

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科學家和失業投資人的艱難創業路

30年前，29歲的失業風險投資人羅伯特·斯萬森有了個異想天開的主意。他找到生物化學家赫伯·玻伊爾，對他說，如果將其在DNA重組技術上的發現商業化，赫伯特將成為最富有的科學家之一。

1976年的全球商界還沒發明出「生物技術公司」這麼個單詞，經過再三遊說，赫伯特終於答應了這個建議，美國歷史最悠久的生物技術公司，基因泰克公司(Genentech Inc.)在一個小實驗室里誕生。基因泰克的成功代表了一項重要技術的產業轉化，公司由此在生物技術領域一路領先，包括為基礎科學獲得風險投資、倡導基礎技術工業化，公司創始人和早期投資者也在這個嶄新領域開疆拓土的過程中嘗盡甜頭。

基因泰克代表了一種新型公司形式和經營方式，與傳統製藥行業完全不同：大批富於創新精神的小型創業公司專註基礎領域研究，科研能力不亞於甚至優於頂級實驗室。

在企業文化方面，公司創造性的融合了學術文化與公司文化，打破了二者的體制界限，展現了生物技術的獨特地位以及與研究型大學的充分合作。基因泰克在學術和商業領域取得的重要成功帶動了一大批學術人才開辦或加入生物技術公司，公司作為美國最早和最大的生物技術類風險投資支持的企業，代表著美國生物醫學產業未來的發展方向，同時也為世界風險投資事業的發展提供了新的思路：從創業公司起步，接受風險投資的資助，然後尋找合同研究機會，運氣好的話公司賣掉或上市。

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他山之石

美國的Accelerating Medicines Partnership(AMP)是開放性創新合作的典範，它是由美國國立衛生研究院與10家製藥公司以及數家非盈利性組織出資2.3億美元成立的合資企業。該計劃旨在通過共同協作來開發創新的診斷與治療方案。

美國的《21世紀治癒法》從2016年12月生效，該法案從提出到一次次修改，到最終版推出，歷經兩年多時間。國會兩黨終於達成共識，決定在新總統就職和國會更替之前表決通過，讓這一推動美國未來10年或更長時間內生物醫學創新研發、疾病治療及大健康領域發展的法案落地生根。

該法案強化了協作研究，使美國國家轉化科學推進中心能為整個llb階段的臨床試驗提供更多支持。此外，該法案還主張藥物創新和醫藥研發流程創新，在開發過程中為患者數據的使用提供指導，評估實際循證以核准新的指征，實現醫療設備的突破並加快再生醫學產品的審批。高校則以實際行動來參與生命科學相關公司的研發合作，來減少早期產品開發中的風險。

2015年–2016年 新進入生物製藥領域的那些最活躍的投資機構

數據顯示，前20個投資人中有7個都是產業投資人。這顯示了產業投資人給予生物製藥生態系統的持續支持和影響力。而那些排名靠前的風險投資機構在過去兩年裡都募集了新的基金。因為這些投資人正在快速地將資本投出去，所以這一排名在2017年不會出現明顯變動。2015年，跨界投資人在生物製藥領域的投資獨佔鰲頭，但是在2016年卻有明顯減少。

前十五大跨界投資機構: Adage Capital Management、Cormorant AssetManagement、 Deerfield Management、EcoR1 Capital、 Fidelity Investments、 Foresite Capital Management、 JennisonAssociates、 Partner Fund Management、 Perceptive Advisors、 RA Capital Management、Redmile Group、 Rock Springs Capital、Sabby Capital、Wellington Management 和 Woodford Investment Management。

連續兩年，前15大跨界投資機構所推動的IPO數量都要高於所有其他風險投資機構。

這些跨界投資機構尋求那些想要IPO且有風投投資的非上市公司，而他們通常也會成為這些公司最終IPO上市的主要參與機構。 儘管近幾年生物製藥IPO市場放緩，由跨界投資機構所支持的IPO數量有所增長。

2016年，將近60%的生物製藥IPO（28樁IPO中有16樁）背後都有一家排名前15的跨界投資機構。 但是在2016年下半年，這些由跨界投資機構支持的IPO數量大幅減少。我們認為這些跨界投資機構將在2017年上半年再次發力推動IPO市場。

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新機遇

Harri Jarvelainen博士在《Chinese CROs for accelerated and cost-effective early-phase drug development programs: considerations for emerging biotech》一文中提到，儘管自2000年以來，較多大型生物製藥企業將藥物發現和臨床前開發業務外包給企業，非臨床CRO產業也有了很好的發展，但新興的醫藥和生物技術初創公司對CRO公司並不了解，他們的非臨床業務顧問在給這些公司（大多是美國和歐洲的公司）提建議時，也並不願意建議將非臨床項目外包到遙遠又陌生的，即使這樣做對客戶有顯而易見的好處。

2013年–2016年 新進入該領域的那些最為活躍的投資機構（交易規模中位數）

事實上，使用CRO可以節省的成本是巨大的，可以使那些過去無法在早期階段存活下來的企業，有機會完成IND申請，並將項目推進到臨床階段。對於需要申請IND但資金和時間都有限的小型生物技術公司來說，在進行非臨床外包是一個很好的選擇。這就可以將新葯臨床研究申請（包括藥理、毒理、ADME）的成本從100萬美金降低到30萬美金。

CRO的快速的應變性、靈活性和報告的及時性是他們的優勢。此外，要使新葯臨床研究申請材料滿足雙重申報的要求，即美國FDA和CFDA的標準，就可以通過合作或許可項目在市場的權益來獲得前期的收益。

至於資金方面，如果在申請中包括法規，可以大大提高吸引風險投資的可能，如果有本地合作夥伴，甚至可以吸引公共政府引導基金。無論你聽到的經濟怎樣，基金中還是有豐厚的來自私人和政府的資金。在有的省份，生物技術初創企業能夠獲得超過1000萬人民幣（140萬美元）政府/公共資金。

風險投資企業也在美國和歐洲成立了公司，在世界範圍內，增加對早期生物技術企業的投資，尤其是對可以符合法規的項目。

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新葯研發的時代來臨

從研發企業數量上看，已經取代日本，成為亞洲最大的新葯研發國。國內新葯研發企業已在質變前夜。隨著CFDA和CDE不斷的政策支持和持續的理念更新；隨著海外人才的陸續回歸與新葯研發配套產業的完善；隨著整體工業水平的提升與部分新葯研發相關領域技術（如基因測序、分子診斷和精準醫療）的迅猛發展，隨著風險投資機構的前瞻性及專業化程度大幅提升等因素，新葯研發（開發）行業即將進入質變的快速生長期。面向甚至全球市場，掌握重磅產品和關鍵技術的平台型新葯研發企業及臨床優勢明顯的重磅品種將受到資本的青睞。

全新靶點及化合物的原創新葯研發具有很高資金成本和研發風險，而引進重磅品種並進行差異化和針對性地開發或具有更為可控的資金成本和研發風險。

這樣的思路催生了兩方面的趨勢：一方面，外資葯企出於合規風險及藥物推廣成本的考慮傾向出售藥物的區授權。而國內葯企在合規和低成本營銷方面具有獨特優勢，獲得外企的獨家授權可以迅速增強競爭力。新葯研發未來趨向於精細和精準。化學創新葯通常有效性高，廣譜性高又易於口服，但隨之而來的副作用也會較大；生物葯靶向性更好，安全性高，但有效性不足，且通常不能口服。發展兼顧兩者優勢的新葯會成為趨勢，如小分子藥物的新劑型（緩釋、靶向）或生物葯的新品種（長效、口服）等。

近年來在發達國家生物葯研發領域的異軍突起是多種原因決定的：

(1)化學葯研發成功率降低，均攤成本顯著提高。

(2)生物葯的高安全性導致高研發成功率。

(3)發達國家社會支付體系完善。

而對於國內新葯研發企業而言，化葯總體研發成本（尤其是臨床實驗成本）較低， Me too Me better類新葯可借鑒大量國外經驗，顯著提高成功率，葯價可被國內大部分人群接受，所以國內化學新葯的研發仍存在很多機會。而對於國內生物創新葯來說，成本及價格過高，在支付端受限或成為制約其發展的關鍵因素。當前在較高行業預期的情況下生物創新葯的市場仍將持續火熱，但未來必將經受市場考驗。

5

精準醫學的大航海時代

1990年人類基因組計劃正式啟動，1999年7月7日，申請加入該計劃，並作為最後一個貢獻者，承擔3號染色體短臂一側約30cM區域的測序和分析任務。

2000年6月，「北京區域」的草圖與人類全基因組序列草圖同步完成，該區域至今仍是人類基因組參考序列中最為準確的區域之一。和企業的參與，從此改變了生命科學的國際合作格局。參與人類基因組計劃是生命科學發展中的一個里程碑和新的起點，以該計劃為起點，在這一新興的重要科技領域，幾乎與世界同步發展。

此後還做為主要發起國和參與國，開展了10%國際單倍體型計劃、國際千人基因組計劃、國際癌症基因組計劃、水稻和家蠶基因組計劃、META基因組、「生命之樹」與動植物基因組、第二代酵母全基因組設計和合成等項目。

人類基因組計劃的成果極大的促進了醫學與基因組學的交叉融合，近兩年發展迅速的精準醫學就是建立在當時成果基礎之上的。隨著新一代測序技術的不斷迭代，基因捕獲技術、生物信息學、基因編輯技術的不斷成熟，精準醫學也逐漸從概念走向成熟。

素材來源 華大基因 測序技術簡史 修改

無創產前篩查（NIPT）是人類基因組計劃以來的里程碑技術，是從科學發現、技術發明到產業發展的經典案例，從無到有創造了一個千億規模的市場，基因測序的行業引領者華大基因、貝瑞和康已經成為NIPT領域的全球龍頭企業。

目前精準醫學臨床應用最多的是腫瘤的精準用藥及複發監測。通過腫瘤的分子病理學檢驗加上高通量測序、單細胞測序等技術，從分子的層面解釋患者的個性化情況，從而在臨床上制定精準的治療方案與了解預后情況，結合靶向藥物、細胞治療等手段，實現精準與個性化的治療。

目前，國內的NGS與ctDNA領域競爭局面經過最近兩年的跑馬圈地，2017年行業或將迎來洗牌期和更殘酷的競爭。企業方面，處於領先地位的燃石醫學、世和基因、泛生子等企業持續得到資本關注。短期內關注各家的商務拓展及商業化落地能力，中期看服務質量和產品研發與報證能力及客戶粘性，長期將看大數據的積累應用、商業生態的打造及新技術的開發與商業化。

美國作為基因測序技術的發源地，Illumina公司旗下癌症早篩公司Grail獲得9億美元的B輪融資之後不久宣布與無創DNA產前檢測奠基人盧煜明教授創辦的Cirina公司合併。癌症早篩的重要性不言而喻，未來結合人工智慧診斷等技術，一個萬億級的藍海市場正在噴薄而出。

癌症早篩的發展主要依賴於液體活檢，DNA捕獲與擴增等技術，甲基化及其他靶點的發現等技術的發展，同時也需要積累足夠的臨床數據，具備明確的臨床指證，才能逐漸成為早期篩查的金標準。預計國內該領域也將誕生一批創業公司。

2017年5月24日，美國FDA批准默沙東（MSD）的KEYTRUDA（pembrolizumab）治療帶有微衛星不穩定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或錯配修復缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的實體瘤患者。值得一提的是，這是美國FDA批准的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標誌物進行區分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義。

MSI-H與dMMR是兩種常見的遺傳異常，含有這兩種變異的腫瘤，細胞內的DNA修復機制往往會受到影響，不能正常發揮作用。帶有這些異常的腫瘤分佈非常廣泛，可出現在結直腸、子宮內膜、胃腸道、乳腺、前列腺、膀胱、甲狀腺等多個部位。因此，通過遺傳變異特徵而非病發部位來區分這些癌症，對於治療有著更好的指導意義。

腫瘤免疫療法對帶有特定遺傳變異的腫瘤有著很好的療效

（圖片來源：《Clinical Cancer Research》）

精準醫學指導下的藥物開發是以個體化醫療為基礎，交叉運用基因組測序技術以及生物信息大數據技術從而開發特定患者的特定的基因突變的靶向藥物市場。精準醫療的出現導致疾病的分型更加的細化，疾病亞群數量大量增加，大型製藥公司很難再完全壟斷創新葯研發的市場，同時與傳統藥物研發模式相比以精準醫療為指導的新葯研發可以顯著降低研發成本和周期，提高臨床成功率。掌握核心技術的中小企業和初創公司面臨更多機會，也能對新趨勢實現快速反應，更具投資價值。

參考文獻：

基因泰克：生物技術王國的匠心傳奇 作者:【美】薩莉·史密斯·休斯. 人民大學出版社出版.2017年03月

2017醫療健康產業投資白皮書 |【易凱行研報告】

矽谷銀行醫療健康行業投資與退出趨勢報告（2016年回顧與2017年預測）

《Chinese CROs for accelerated and cost-effective early-phase drugdevelopment programs: considerations for emerging biotech》Harri Jarvelainen PHD

下期預告：

一年一度的ASCO已接近尾聲。這是製藥工業每年投入500億美元腫瘤藥物研發的一次綜合考試，也是未來千億以上腫瘤藥物市場領導者的競選舞台。到目前為止尚未出現球王級的新產品，但是也有一些重要進展，當然也有一些令人失望的臨床結果。下一期我們站在世界看的機會，也站在看世界的趨勢。

我是張岩，我們下周五見。