孤兒葯問題的新處境：如今的問題不在於少，反而在於太多又太貴

2010年11月，DavidMitchell被診斷患有多發性骨髓瘤。當時他認為這種相對罕見的骨髓癌（每年診斷出的病例約為30,000例）幾乎意味著對他判了死刑。

幸運的是，事情並沒有向著這個消極的方向發展。上個月，Mitchell和兒子一起在夢幻般的大峽谷漂流之旅中慶祝了他的67歲生日。

而這位已經退休的健康傳播專家依然保持活力的一個重要原因是Celgene公司的Revlimid，一種沙利度胺類似物，FDA於2001年批准並指定該葯作為治療多發性骨髓瘤的孤兒葯。

現在，Mitchell正在使用另一種孤兒葯——TakedaOncology的Velcade，他將該葯與Darzalex（一種由Janssen出售的非孤兒葯）聯合使用。Mitchell說，這種聯合治療的輸注時間為每次4.5小時，零售價格（按照其保險的EOB所示）兩萬美元。他希望在12個月內進行22次治療。簡單計算一下就可以知道，如果他的保險公司（MedicarePartB和UnitedHealthcare）支付了EOB中所註明的金額，那麼他們將需要為其治療總共支出44萬美元。

即使在今天，六位數的藥物價格即使並不讓人太感震驚，Mitchell的治療費用也可以說是非常昂貴的。

但是，Mitchell並沒有抱怨他在兩種孤兒藥物或者是Darzalex上所承擔的個人費用。幸運的是他擁有很好的雇傭保險，退休后，可以在醫療補助政策幫助限制自身財務風險的情況下負擔起治療費用。他的Revlimid自付費用每年約為3250美元，而他所使用的劑量每年定價超過125000美元。Mitchell認為，在他用藥期間，Revimid的價格上漲了34％，這使他的自費部分猛增了近600％。

不過，Mitchell仍然知道，他幾年前就不得不使用的救命葯在當時幾乎是沒有供應的。

馬德里波托馬克人Mitchell同時也是一個名為「PatientsforAffordableDrugs」的新成立組織的聯合創始人，該組織認為自己是唯一沒有受到製藥公司影響的的患者組織，並正在致力於推動藥物價格的降低。他說：「我非常感謝那些藥物可以用於治療多發性骨髓瘤。我希望製藥公司能夠得到相應的補助來開發孤兒藥物，即使這些藥物一般只會被用於非常小的人群，但藥物價格上漲正在傷害著這些人們。」

像許多其他人一樣，Mitchell說，藥物公司正在操縱孤兒葯地位相關法規的制定。他提到「salamislicing」策略——公司根據遺傳和生物標誌物差異將疾病分為更小的類別，因此他們的產品可以獲得令人垂涎的孤兒葯資格。

Mitchell說：「這樣的玩法系統能夠將不同的罕見病進行進一步細分，這意味著他們可以使用相同的藥物申請多種孤兒葯資格的認定，這種現象應該停止。」

「孤兒葯法案（ODA）」頒布的目的是彌補罕見病藥物研發過程中存在的經濟問題。因為研發成本高、而受影響人數相對較少，因此孤兒葯的銷售幾乎沒有利潤空間。因此，作為交換，葯企去開發一個在美國市場少於20萬人的藥物，可以獲得總共4年的、每年價值50萬美元的補貼、稅收抵免以及免除總額可達200萬美元的FDA申請費，還有七年的藥物獨家銷售權。

孤兒葯價值的增長

2000年和2010年孤兒葯與非孤兒葯的平均預期終身收入（按通貨膨脹校準/百萬美元）

按照規劃，該法案發揮了作用。自1983年裡根總統簽署該法案以來，已有200多家製藥商推出了450多種孤兒葯。2017年EvaluatePharma發布的報告預測，在未來五年，孤兒葯的全球銷售額將年均增長11％達到2090億美元，增長速度為處方葯銷售總額的兩倍。

每年的孤兒葯獲批情況

1983年的「孤兒葯法案」有助於使藥物公司盈利，但卻讓保險公司和其他支付方感到頭痛。過去十年一直是首款孤兒葯的天下，批准數量翻了一倍多。2015年，總共有37個孤兒葯獲批。藥物公司經常獲得孤兒葯的二次審批，用於治療其他疾病，或只是原始適應症的子類別。因此就拋出了一個多年的問題：如何為這些藥物買單？

如果您是藥物開發商或製藥公司，這是個好消息。但支付方、供應商、患者和學者則表示，「孤兒藥物法案」正在為不斷上漲的藥物成本火上澆油。

一些評論家說，導致問題的原因在於該法案對罕見病的定義為發病率低於20萬人。因為藥物公司現在可以將孤兒葯價格定在每名患者每年10萬到20萬美元之間，所以他們只需要5000到1萬名患者符合，就能夠達到10億美元的年銷售額。

許多證據和隨之而來的批評認為，該法案鼓勵罕見病藥物開發的目的正在以各種方式遭到破壞。

今年1月，凱撒衛生報1月份發表了一項關於該法案及其應用情況的為期六個月的調查結果：「雖然這些公司沒有違法，但是他們正在利用1983年的孤兒葯法案確保自己獲得利潤豐厚的激勵措施，並獲得對罕見病藥物市場的壟斷控制，而其中的藥物經常標著天文價格。」獨立於凱撒家族基金會並且不隸屬於凱撒永久健康計劃的凱撒新聞服務還發現，藥物公司已經獲得了FDA最初批准用於大眾市場使用的70多種藥物的孤兒葯資格，包括Crestor、Abilify和Humira。

在這輪凱撒事件之後，愛荷華共和黨人查克·格拉斯利（ChuckGrassley）宣布，他正在考慮如何修改該法案。3月份，政府問責處表示，他們將開始調查孤兒葯的審批程序，但將會在今年晚些時候開始。

取消排他性

藥物經濟學教授、威爾士班戈大學健康經濟與藥物中心聯合主任DyfrigA.Hughes說，減少製藥商利用孤兒葯法案謀取私利的一個方法是使市場排他性更加靈活。在去年PLoSONE上發表的一篇文章中，利物浦大學的講師休斯和詹妮·波萊蒂-休斯（JanninePoletti-Hughes）表明，在美國和歐洲，與在其產品中沒有孤兒葯公司相比，有孤兒葯的上市製藥公司具有較高的市場價值和利潤。

休斯表示，除了自動七年的市場排他性外，這些公司還應該被要求將商業案例申請專利保護，並且每年開放供公眾查閱。監管機構可以決定一個產品在三年或五年左右是否有足夠的利潤。另一方面，如果一家孤兒葯公司在最初幾年沒有獲得利潤，那麼它可以提供新的證據以要求更多年的專利保護。

他認為，如果一家公司將一些個體添加到原來的一組患者中，使得將受益於該藥物的患者人數超過了20萬，FDA沒有理由不能撤回該藥物的孤兒葯資格認定。

「如果藥物的市場不再那麼小，那麼為什麼不能終止排他期呢？」休斯問。他說，「孤兒葯市場」變得相當大這一現象並不罕見，因為藥物公司在不斷增加適應症，其中一些甚至可能是常見疾病。在這種情況下，FDA可能會撤銷或修改孤兒葯資格認定。

這並不是一個陌生的想法。早在1990年眾議院和參議院就已經通過了立法，規定一旦超過20萬人使用某一藥物，就終止其排他期，但這一法規被美國總統喬治H.W.布希否決了。

休斯和其他專家說，將疾病切割成越來越小的類別意味著國會和FDA可能需要儘快採取行動來修改ODA。腫瘤學如今已經非常發達。休斯認為，由於腫瘤細胞的基因檢測越來越複雜，而某些藥物的特異性越來越高，幾乎可以將任何癌症藥物納入孤兒葯範疇，因此1983年的法律已經不能再繼續適用了。

美國的研究人員也提出了類似的論點。去年在美國臨床腫瘤學雜誌上發表的一篇文章中，約翰·霍普金斯大學教授邁克爾·馬卡里（MichaelMakary）及其同事們討論了原來被批准為乳腺癌藥物療法的赫賽汀，如今已經獲得了胰腺癌和胃癌的孤兒葯資格認定，就因為那些癌症現在也可以分為HER2陽性和HER2陰性。

「每個葯都可以是孤兒葯」

Makary和他的合著者指出，這種版本的「salamislicing」策略的一個解決方案是根據癌症的分子特徵而不是原發器官來試驗和批准癌症藥物。因此，例如，對HER2陽性癌症有效的藥物將被批准用於所有HER2陽性癌症，而不是HER2陽性乳腺癌或者HER2陽性胃癌等。他們寫道：「目前同時使用原發器官和分子鑒定的系統正在形成一種幾乎每種藥物都可以是孤兒葯的情況。」

位於馬薩諸塞州藥學與健康科學學院的國際藥物經濟與政策中心的主任、副教授EnriqueSeoaneVazquez指出，定價、利潤和突破性治療的可能性是孤兒葯市場對美國大型製藥公司如此具有吸引力的原因之一。SeoaneVazquez是今年早些時候在OrphanetJournalofRareDiseases雜誌上發表的關於如何調和經濟激勵和滿足患者的需求的文章作者之一。SeoaneVazquez說，當孤兒葯法案通過時，小型製藥公司和大學正在開發罕見病藥物，而現在，所有大型製藥公司都在參與孤兒葯的研發。

隨著從小公司到大型公司的轉變，孤兒葯的成本問題已經成為患者最關心的問題，部分原因是出現了這麼多高免賠額的健康計劃。

賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院副教授、今年早些時候發表的關於生物標誌物定義疾病亞型的文章的共同作者StevenJoffe說道，由於這樣那樣的原因，孤兒葯市場需要監管機構和那些手握錢包的人（包括私人和公共付款人）的監督。

Joffe及其同事發現，在2009年至2015年間批准的孤兒葯中，有16%是用於那些由生物標誌物定義為常見疾病的。鑒於「孤兒藥物法案」是旨在激勵藥物發展低潮的情況，如果孤兒葯被大量患者使用，法律精神就不會被遵循，因為藥物有多種適應症或者被超適應症使用。

保險公司開始撤退

保險公司開始在那些高價的孤兒葯上面撤退，儘管並不是很多。五月份，HarvardPilgrimHealthCare（HPHC）與Amgen公司就名為「Repatha」的LDL膽固醇降低藥物PCSK9抑製劑簽訂了一份合同。根據這項合同，如果HPHC的員工在服用Repatha至少六個月後要求住院治療或者心臟病發作或中風，Amgen將全額退款，並承諾將患者的指標治療到適當的水平。Repatha在2013年獲得了孤兒葯資格認定，直到2022年才具有市場排他性。

去年，Anthem公司表示其保險將不會覆蓋Exondys51這種具有爭議的用於治療杜氏肌營養不良症的藥物，其定價是每位患者每年30萬美元。儘管FDA批准了，但是Anthem說Exondys51是研究性的，而非醫學上必要的。

FiercePharma報道說UnitedHealthcare將覆蓋該藥物，而Aetna和ExpressScripts將在審查其臨床資料之後再決定是否覆蓋其保險。

在Spinraza這種脊髓性肌肉萎縮的新型孤兒葯上，支付方也在撤退。Biogen和Ionis在第一年將其價格定為62.5萬美元至75萬美元，之後的價格為375,000美元，Anthem表示將限制對這種疾病最嚴重患者的覆蓋範圍。Anthem和Humana表示，只有Biogen和Ionis可以證明病人對治療有著積極響應，他們才會在接受治療的前六個月後才覆蓋醫療保險。UnitedHealthcare表示，其保險將會將覆蓋該脊髓性肌肉萎縮藥物，但增加了七個病人必須滿足的條件。

Joffe說，這樣的審查是必要的，因為這麼多疾病被分類為罕見病都是有可能的。

他還說：「我不認為我們會達到每個人都有獨特疾病的程度，但是我們將要實現罕見病的標準化，其實這就是精準醫學的目標。

付款模式

Joffe問道，如果罕見病成為新的常態，那麼請問，健康保險公司將如何做出適當的覆蓋決定？雖然這個問題沒有簡單的答案，但是健康保險公司正在修改可用於孤兒葯的新付款形式。

麻省理工大學斯隆管理學院的經濟學家和訪問科學家馬克·特魯斯海姆（MarkTrusheim）正在與健康保險公司、監管機構、製藥公司、學術界以及患者宣傳團隊合作，旨在開發出新的尤其針對藥物治療的經濟模式，包括孤兒葯物。他說，正在考慮的想法之一是定義藥物對於患者價值的評估指標（這些患者的臨床生物標誌物用於確定治療方法），以及基於這些指標的新定價模型。

特魯斯海姆的團隊已經為此努力了一年，並希望在明年發布其建議。