近期阿爾茨海默病重大研究盤點

1906年，德國神經病理學家阿爾茨海默（Alois Alzheimer）首次報告了一例具有進行性痴獃表現的51歲女性患者，1910年這種病被命名為阿爾茨海默病（AD）。國際老年痴獃協會1994年在英國愛丁堡第十次會議上確定每年的9月21日為「世界阿爾茨海默病日」。AD目前尚無可治癒的方法，但要想更好地診斷、治療、預防AD，唯一的辦法就是開展研究。下面我們來了解一下AD研究的最新進展——

AD仍被人嚴重誤解

AD雖然已經被宣傳了多年，但大家對它的誤解依然很深，尤其是人。阿爾茨海默病協會近期開展的一項調查顯示，80%的人都誤以為AD是衰老的一種典型表現，而從全球來看只有59%的人存在這種錯誤的觀點。

這項調查收集了來自全球12個國家總共6037名受訪者的答案，（500名受訪者）為其中的一個國家。調查報告稱，來自的樣本以城市人口為主，並且年輕成年人所佔比例較高。

來自的調查數據顯示，超過三分之二的受訪者都錯誤地認為有AD家族史的人才存在發病風險，而從全球範圍來看只有37%的人持有這種錯誤的觀點。大約三分之一的受訪者認為AD不會致命。

如何儘早預防AD？

儘管科研人員在過去三十年裡已經針對AD開展了大量的臨床和實驗室基礎研究，可是到現在還是沒能找到一種行之有效的、能夠阻止AD發病以及病情進展的好方法。所以科學家們又重新抖擻精神，開始研究如何儘早預防AD。

在2017全球阿爾茨海默病科學家年會上，《柳葉刀》國際痴獃病預防、干預和護理委員會公布了一項新的系統分析，研究團隊通過對聽力損失和社會隔離進行分析，提出了新的全生命期痴獃風險模型，擴展了現有模型，展示了在人生不同階段可能改變的風險因素。

研究者發現九項可改變的風險因素，包括小於12年的教育、高血壓、肥胖症、聽力喪失、抑鬱症、糖尿病、缺乏運動、抽煙、社會隔離，其中大部分可在童年到中年期得到改變，可以解釋35%的老年痴獃。獨立研究還發現，聽力喪失者患上中度認知障礙症的可能性大約是聽力正常者的三倍。中度認知障礙症患者在說話內容和流利程度方面比認知正常者衰退速度的更快。聽力喪失和說話模式的改變可能在未來評估認知衰退風險方面具有重要價值。這些研究結果對老年人醫療決策和護理具有重要啟示作用。

多項研究顯示，健康的飲食習慣可保護認知功能和降低痴呆症風險。在2017全球阿爾茨海默病科學家年會上，演講者表示，來自四項大規模人群研究的結果表明，良好的飲食習慣有利於保護老年人的認知功能。美國科學家小組發現，在近6000名的老年人中，一直堅持有利於心臟健康的飲食習慣的老年人更有可能在晚年保持良好的認知能力。堅持「延緩神經變性的地中海飲食結合降高血壓飲食干預」（Mediterranean-DASH diet intervention for neurodegenerative delay，MIND），研究人員發現可將健康老年人的認知障礙風險降低35%至53%。此外，來自瑞典卡羅林斯卡學院的研究人員發現，堅持北歐人謹慎的飲食模式（包括非根莖類蔬菜、水果、魚、家禽肉和茶）的人群的認知狀態更佳。另一項研究也表明，不健康飲食與外周炎症標記物、更小的腦容積和認知功能衰退之間存在相關性。

研究還發現健身與認知受損呈逆相關。2017年2月，發表在《Mayo Clin Proc》的一項由美國科學家進行的研究考察了運動能力與痴獃發作、AD和認知受損之間的相關性。研究納入6104名接受跑步機運動測試的連續退伍軍人患者（平均±SD年齡：59.2±11.4歲）。研究結果顯示，運動能力與認知功能密切相關；健身與認知受損呈逆相關，這為健康治療提供者促進體育運動提供另外的動力。

如何早期發現和早期診斷隱匿性比較強的AD?

與應對其它進展緩慢的疾病一樣，預防AD也必須依賴對這種疾病早期病理變化的深刻認識才行。近25年來，通過全世界科研人員的共同努力，現在已經從細胞病理學（cytopathological）水平、生化水平和遺傳水平對AD有了一定程度的了解和認識；針對在疾病出現臨床癥狀之前這個階段里身體發生的改變、相關的生物標誌物以及神經影像學診斷技術等方面的研究也取得了一定的科研成果。

研究顯示，Aβ42和Tau仍是AD診斷的病理生理標記物。在2017全球阿爾茨海默病科學家年會上，來自荷蘭阿姆斯特丹自由大學醫療中心的Philip Scheltens教授對AD生物標誌物近110年來的研究進行了回顧，包括四個方面的內容：現有的生物標誌物，生物標誌物概念的轉變，生物標誌物對臨床、研究和藥物試驗帶來的影響，生物標誌物在未來研究和藥物開發中的應用。他回顧了AD的診斷從原先1984年的臨床診斷標準逐漸向基於更加客觀的病理生理標記物的診斷標準過渡的發展歷程，指出了Aβ42和Tau陽性仍是診斷AD的主要標誌物，而在今後的藥物研發，需要結合多個生物標誌物的檢測來開展。

另外，澱粉樣蛋白假說的主要支持者——美國哈佛大學醫學院Dennis Selkoe教授回顧介紹了澱粉樣蛋白假說的歷史背景，並引證眾多的基因、細胞、動物模型和人體的研究來支持Aβ假說。他認為當前眾多AD新葯試驗的失敗可能是由於給葯時機選擇太遲，部分藥物臨床前數據不足，藥物血腦屏障通透性差等原因所致。

Selkoe教授還介紹《自然》雜誌上正式發表的Aducanumab的1b臨床試驗結果強力支持澱粉樣蛋白致病機理的理論。他最後總結認為當前基於Aβ假說的AD藥物研發有著很好的科學性支撐。

研究人員還新發現了一種視網膜成像技術，或可早20年預測AD。AD中神經退化被歸因於中樞神經系統中β澱粉樣蛋白（Aβ）積累，Aβ可能在認知癥狀發作之前20年就出現了。科學家開發的該無創成像技術，可精確檢測並監測小鼠AD模型視網膜中Aβ的沉積。此方法作為篩查AD高風險患者的工具具有可行性。研究結果2017年8月發表在《JCI Insight》上。

有三項研究則力證澱粉樣蛋白PET掃描使AD診斷更精準。大腦中澱粉樣蛋白的堆積是AD的一個標誌性特徵，其檢測通常依賴於大腦和脊髓液樣本的檢測。在2016阿爾茨海默協會國際會議（the Alzheimer's Association International Conference）上發表的三項研究都證明了澱粉樣蛋白PET掃描在AD診斷方面能提供更多準確的信息。

第一項研究在挪威進行，觀察了加入大腦澱粉樣蛋白PET掃描后的成套測試，這些測試通常用於診斷AD，包括記憶測試和腰椎穿刺尋找脊髓液中AD的蛋白質。挪威奧斯陸大學記憶診所的50名患者因記憶力問題而接受了標準範圍的測試以及腦部澱粉樣蛋白PET掃描。研究人員發現，PET掃描的結果是確診或排除AD的關鍵因素。

在第二項研究中，一個瑞典研究小組對沒有明確診斷為AD的人進行了大腦澱粉樣蛋白PET掃描。對研究中61/135人的初步結果顯示，PET掃描在68%的參與者中導致了診斷的改變。研究小組還發現，大腦和腦脊液的結果與PET掃描的結果相衝突，結果53%~57%一致。在英聯邦，腦脊液澱粉樣蛋白檢測不用於常規的臨床診斷。

第三項研究結合了1106人的信息，分析了既往4項研究的數據，這些研究關於大腦澱粉樣蛋白PET掃描應用於AD診斷。分析顯示，使用大腦澱粉樣蛋白PET掃描導致20%的人診斷改變，這表明AD是一些人癥狀的根本原因，而另一些人則不是這樣。

AD治療研究 任重而道遠

AD的發病機制十分複雜，隨著AD臨床和病理研究的不斷深入，國際上關於AD治療的研究的也越來越多，但迄今AD治療仍是難點，相關研究任重而道遠。

最先研究結果發現，靜脈輸注免疫球蛋白（IVIg）治療輕度至中度AD結果令人失望。2017年4月，發表在《Neurology》的一項由美國科學家進行的III期研究考察了每2周1次IVIg是否可作為輕度至中度AD的潛在新療法。結果表明，相對於接受安慰劑的受試者，輕度至中度AD受試者對18個月低劑量人類IVIg治療具有較好的耐受性，但對認知或功能沒有益處。

這是一項III期、雙盲、安慰劑-對照試驗。研究納入390名輕度至中度AD患者。本研究提供了II級證據，每2周開展1次IVIg輸注不會改善18個月的認知或功能，每2周開展1次IVIg輸注不會改善輕度至重度AD受試者的認知或功能。

維生素E或可減緩AD的功能下降。2017年1月發表在《Cochrane Database Syst Rev》的《治療阿爾茨海默氏痴獃和輕度認知障礙：Cochrane評價的更新》評估了維生素E治療MCI和由AD引起的痴獃的有效性。研究結果顯示，沒有證據表明，給予MCI患者維生素E的α-生育酚形式可以預防進展為痴獃，或者改善患有MCI或AD引起的痴獃的人群的認知功能。然而，1項研究的中等質量證據表明，維生素E可以減緩AD的功能下降。

AD治療「潛力股」——縮氧硫脲類葯。2017年8月澳大利亞科學家發表在《EurJ Med Chem》的一篇文章報告了來源於1-苄基哌啶（乙醯膽鹼酯酶抑製劑——多奈哌齊中的藥效團）的縮氧硫脲類葯的發展。這些縮氧硫脲類葯被設計為靶向AD的5個主要特徵，包括：低乙醯膽鹼水平、自噬功能障礙、金屬穩態失衡、蛋白聚集和氧化應激。

在這些縮氧硫脲類葯中，吡哆醛4-N-（1-benzylpiperidin-4-yl）氨硫脲（PBPT）成為先導化合物。此葯通過顯示出非常低的抗增生活性、實質性的鐵螯合療效、抑制銅介導β澱粉樣蛋白聚合、抑制氧化應激、中度乙醯膽鹼酯酶抑制活性和自噬誘導，展現最具前景的多功能活性。這些各式各樣的特性強調了主要配體PBPT作為有前景的AD治療多功能藥物的潛力。

AD治療中，多奈哌齊聯合美金剛優於多奈哌齊單葯。2017年8月發表在《PLoS One》的由台灣科學家進行的薈萃分析，納入的研究對象為中度~重度AD患者。研究結果顯示，多奈哌齊聯合美金剛改善認知功能和整體功能優於多奈哌齊單葯。

面對AD 我們決不放棄！

儘管科研人員在過去三十年裡已經針對AD開展了大量的臨床和實驗室基礎研究，可是到現在還是沒能找到一種行之有效的、能夠阻止AD發病以及病情進展的好方法。儘管患者本人、家屬和臨床醫生們已經經歷了太多的希望與失望，作為全社會來說，我們仍必須加大對AD科研工作的支持力度，一定要時刻用丘吉爾的那句名言提醒自己——「我們決不放棄」，因為這就是AD患者和他們的家人對我們的期望和要求。

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