科學家發現：開啟免疫細胞強大腫瘤殺傷力的重要「開關」！

由分子生物學家Leonid Pobezinsky和他的妻子及研究合作者Elena Pobezinskaya在馬薩諸塞州阿默斯特大學出版，發表了一些結果，首次顯示了一種稱為「致命七號」（let-7）的微小RNA分子是如何作為分子控制中心通過將制動器放在其細胞殺傷活動上來指導細胞毒性T淋巴細胞的功能。

此外，研究人員發現，當let-7水平低或不存在時，身體的T細胞可能潛在地變成「超級殺手」，Pobezinsky說。這一發現是追求身體自身免疫防禦的一個重大進步，這種技術稱為適應性免疫治療。他補充說，它可能更有效地攻擊致病因子，如侵入性癌症和慢性感染如艾滋病毒。詳情現在出現在開放存取期刊eLife中。

如Pobezinsky解釋說：「我們患癌症，因為CD8 T細胞並不總是有效的，癌症可以克服它們，我們的實驗室研究調節T細胞的細胞毒效率的分子機制。他和他的同事報告說，在一小段microRNA中發現控制機制，只有20-30個核苷酸長，決定了T細胞在攻擊疾病中的有效性。

他說：「這是非常有趣的，因為20多年前發現microRNAs時，人們以為它是RNA降解的產物，被認為是碎片，如灰塵，它們很小，沒有人注意到它們。 「但從那時起，人們逐漸發現自己真正做了有意義的研究，我們的工作正在繼續下去。」

由Pobezinskys領導的研究小組包括他的博士學生和第一作者亞歷山大·威爾斯，馬薩諸塞·阿默斯特分子生物學家米歇爾·馬克斯坦（Michele Markstein）提供計算分析，以確定let-7目標以及let-7如何調節基因組，以及UMass醫學院免疫學家Raymond Welsh，細胞毒性CD8 T細胞專家提供了病毒模型，用於在病毒存在的情況下測試分化。

Pobezinsky指出，通常RNA編碼蛋白質，但microRNA不編碼。

相反，在人類和哺乳動物中發現的這些小型RNA剪刀在整個基因組上都具有調節活性。此外，他指出：「被稱為致死物7或let-7的特異性microRNA是一種非常古老的RNA，它存在於第一個真核生物中，並通過進化保守。人類和動物有多個基因，而不是通常的，只有最重要的基因在進化過程中被重複。

這一系列實驗是由T細胞產生大量let-7分子的誘導引發的，當T細胞處於無活性狀態而沒有病原體存在時，「我們的T細胞充滿了這些let-7細胞」 Pobezinsky說。 「但是當他們看到抗原的那一刻，突然間的let-7消失了，所以問題是他們調整什麼，為什麼要消失？

研究人員假設，在存在microRNA let-7分子的情況下，T細胞是安靜的，對於生物來說，這是免疫系統無效的安全條件。但是當感覺到威脅時，let-7分子消失，這使得T細胞變得具有功能性細胞毒性並能夠清除病原體，包括腫瘤細胞。

Pobezinsky說：「我們的假設是正確的，實際上當沒有抗原存在時，microRNAs可以作為細胞毒性T細胞的制動，所以當我們健康的時候，他們休息，一旦它們消失了，T細胞開始分化為細胞毒性T淋巴細胞。「為了殺死入侵者，T細胞將一種有毒的分子或顆粒酶注入癌症或病毒感染的細胞中，引發細胞凋亡或程序性細胞死亡。

在三組小鼠的實驗中：野生型對照，經遺傳修飾的小鼠不具有let-7，另一組被設計為具有超豐富的let-7，研究人員發現let-7完全不存在產生最強分化的T細胞殺傷狀態。 「如果您保持let-7，即使在腫瘤或病毒存在下，T細胞也不會變得具有細胞毒性，」Pobezinsky說。 「如果你沒有或幾乎沒有，T細胞功能增強，以前沒有人知道這些。

他補充說：「我們還通過調節T細胞分化的轉錄因子來確定分子途徑，並證實let-7 microRNA是最關鍵的控制。研究人員現在希望這可能導致調節由CD8細胞調節的免疫反應的能力，他們正在對小鼠腫瘤模型進行測試，以嘗試使用該技術增強對腫瘤的免疫應答。

「我們希望開發一種抑制或增強免疫反應的方法，」Pobezinsky說。 「我們可能可以將其與適應性免疫治療結合起來增強免疫功能，所以我們將使用一個人自己的T細胞，在體外治療，然後放回超級殺傷T細胞來增強其免疫反應，這是非常有希望的，我 覺得從這個基礎研究中脫穎而出是一個真正的可能性，並且立即得到應用，對於我們來說，為社會做這些有益的事非常非常重要。」（楓丹白露 206411）