2017年3月31日Science期刊精華

2017年4月4日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2017年3月31日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

doi:10.1126/science.aah4115

在一項新的研究中，來自歐洲生物信息研究所（EMBL-EBI）、英國劍橋大學、韋爾科姆基金會桑格研究所和英國癌症研究所（CRUK-CI）的研究人員針對免疫系統為何隨著年齡的增加而減弱存在的長期爭論提出新的認識。他們的發現表明相比於年輕組織中的免疫細胞，衰老組織中的免疫細胞缺乏協作，並且表現出更多的基因表達變化。相關研究結果發表在2017年3月31日的Science期刊上。

我們所有人經歷與衰老相伴隨的功能逐漸下降，但是是什麼精確地導致這種下降？它為何在體內不同部分以不同的速率發生？為了尋找答案，科學家們需要在分子水平上揭示每個組織中的所有衰老機制。當前的這項研究著重關注免疫組織，特別是CD4+ T細胞。

隨著免疫系統衰老，因迄今為止還不清楚的原因，它對感染作出的免疫反應減弱了。科學家之間的一個長期的爭論圍繞著兩個關鍵性的假設：這種功能性的減弱是細胞性能減少導致的；這種功能性的減弱歸因於細胞間缺乏協作。

為了解決這個爭論，科學家們研究了很多不同的細胞類型，分析了「平均的」基因表達譜。當前的這項研究利用高解析度的單細胞測序技術針對細胞間差異與衰老之間如何相關聯提供新的認識。這些研究人員對年輕小鼠和年老小鼠體內的初始CD4+ T細胞和記憶CD4+ T細胞在激活狀態和未激活狀態下的RNA進行測序。

他們的發現明顯地表明協作缺乏是T細胞衰老導致的免疫性能受損的關鍵因素。

之前的研究已證實在年輕的動物體內，免疫激活導致嚴格調控的基因表達。這項研究進一步揭示出這種激活導致細胞間差異減少。衰老增加兩個小鼠品種群體之間的基因表達異質性和它們的不同免疫細胞類型之間的基因表達異質性。這提示著增加的細胞間轉錄差異可能是大多數哺乳動物組織的一種衰老特徵。

doi:10.1126/science.aal1807

在一項新的研究中，來自德國亥姆霍茲慕尼黑中心、慕尼黑理工大學和波鴻魯爾大學等研究機構的研究人員報道一種新開發的小分子選擇性地殺死導致昏睡病和查加斯病（Chagas disease，亦即美洲錐蟲病）的寄生蟲：錐蟲（Trypanosome）。他們利用現代的結構生物學技術首先發現這種寄生蟲的致命弱點，隨後開發出一種完美合適的抑製劑。相關研究結果發表在2017年3月31日的Science期刊上。

研究人員著重關注所謂的PEX蛋白。一段時間以來，這些蛋白是否能夠作為潛在的藥物干預靶向一直存在爭論。

這些PEX蛋白在所謂的糖酵解酶體（glycosome）中發揮著至關重要的作用。糖酵解酶體是小的細胞器，在維持錐蟲的糖代謝中起著重要的作用。

Grzegorz Popowicz解釋道，「當時的想法就是阻止兩種必需蛋白PEX14和PEX15之間的相互作用，結果就是這如此有效地破壞錐蟲的糖代謝以至於這種錐蟲不能夠存活。」在亥姆霍茲慕尼黑中心和慕尼黑理工大學聯合創建的巴伐利亞核磁共振中心，這些研究人員首次利用核磁共振（NMR）研究了這兩種靶蛋白的結構。

在下一步中，這些研究人員利用解析出的立體結構來優化特異性地結合到PEX14上的分子，因而阻止它與PEX5之間的相互作用，從而殺死這種寄生蟲。

doi：10.1126/science.aaf0683; doi:10.1126/science.aan1467

阻斷PD-1通路的抗癌藥物（也被稱作免疫檢查點抑製劑）如今被美國食品藥品管理局（FDA）批准用來治療黑色素瘤、肺癌和幾種其他的癌症。這些藥物經常被描述為在功障礙的T細胞表面上「鬆開制動器」。

在一項新的研究中，來自美國埃默里大學醫學院埃默里疫苗中心和溫希普癌症研究所（Winship Cancer Institute）的研究人員證實，即便鬆開強加在PD-1上的制動器，這些腫瘤特異性的T細胞仍然需要「燃料」進行增殖和恢復有效的免疫反應。這種燃料來自基於CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相關研究結果於2017年3月9日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent」。

儘管PD-1靶向藥物取得成功，但是很多病人的腫瘤並不對它們作出反應。這項研究的發現表明存在於T細胞表面上的CD28可能是一種能夠預測PD-1靶向藥物是否有效的臨床生物標誌物。此外，對CD28的需求提示著共刺激可能在一些病人體內丟失了，這可能有助指導設計組合療法。

doi:10.1126/science.aaf1292; doi:10.1126/science.aan1467

PD-1靶向療法是治療某些腫瘤取得的突破，而且能夠讓T細胞恢復青春，啟動它們的抗癌免疫反應。人們普遍認為PD-1通過T細胞受體發揮抑制作用。然而，Enfu Hui等人發現T細胞的共刺激受體CD28是PD-1介導的抑制的主要靶標。

doi:10.1126/science.aai7984; doi:10.1126/science.aan1466

幾百年來，人們通過放慢呼吸的方式來放鬆。 有時它的形式是冥想或瑜伽; 其他時候，它是恐慌發作之前的十次深呼吸。不管哪種形式，科學證據表明我們的呼吸可以引起寧靜的感覺 - 儘管沒有人能夠準確地弄明白這是如何發生的。 現在，研究人員認為他們可能在小鼠身上找到了答案，即將呼吸與平靜的感覺聯繫起來的是腦幹中的一小部分神經元。

需要說清的是，研究迄今為止僅限於小鼠 - 科學家尚未將結果複製到人類中。但小鼠的大腦與人類大腦有許多相似之處，所以這是一個很好的起點，我們終於可以在生理層面上解釋諸如冥想和瑜伽之類的練習是如何帶來平靜和欣快的感覺的了。

所討論的細胞群屬於Bötzinger前複合體（pre-Bötzinger complex），即腦幹內部深處的神經元區域，它在我們每次吸氣或呼氣時都會活動，就像呼吸起搏器一樣。

去年，Krasnow和他的團隊發現證據顯示，這個前Bötzinger複合體中的一小部分神經元完全負責產生嘆息 - 沒有它們，實驗小鼠從來沒有嘆口氣，當它們被刺激時，小鼠嘆息不止。

在這篇最新的文章中，他們發現在複合體中有一個單獨的具有更多的「禪宗「功能的神經元組 - 它們根據我們的呼吸來調節平靜和喚醒狀態。

為了弄清楚這一點，該團隊確定了兩種稱為Cdh9和Dbx1的基因標記，他們在前Bötzinger複合體中是活躍的，並且似乎與呼吸有關。然後他們對小鼠實施基因工程，使它們沒有表達這兩個基因的任何神經元 – 這意味著取出了腦幹中含有大約175個神經元的亞群。有趣的是，沒有這些神經元的小鼠仍然正常呼吸，除了一個關鍵的差異 - 它們比正常小鼠呼吸更慢以外。

不過，過了幾天，研究團隊注意到了奇怪的事情 - 與對照組小鼠相比，沒有Cdh9和Dbx1神經元的小鼠非常平靜。 他們仍然表現出多種呼吸，但他們的速度都慢了很多。

經進一步調查后，該團隊發現證據顯示，這些神經元與藍斑核形成了聯繫。藍斑核為一個腦幹區域，它的功能涉及調節喚醒和情緒，以及在夜間喚醒我們並引發焦慮和痛苦。該團隊得出結論，這一組神經元不是調節呼吸，而是回應它，並將其發現報告給藍斑核，以便調節我們的情緒。

doi:10.1126/science.aal2913

然在每個人體內控制面容形成的基因都大致相同，但每一張面孔都是獨一無二的。Filippo Rijli和他的研究團隊發現了能夠調節面部形態形成的表觀遺傳學機制。在早期發育過程中，形成不同面部結構的神經嵴細胞能夠維持染色體的可塑性，所有參與其中的基因都處於準備狀態來應答局部信號。一旦細胞暴露於環境信號，神經嵴細胞的基因就會從準備狀態變成活躍狀態，誘導位置特異性的轉錄程序，來形成下巴、顴骨和額頭等結構。

到目前為止，雖然科學家們已經知道神經嵴細胞時刻準備應答局部信號，誘導位置特異性的轉錄程序，但還不清楚這些細胞如何通過遷移維持可塑性。

Filippo Rijli和他的研究組已經解釋了對染色體結構的表觀遺傳調控如何影響了這一過程。在這項發表在國際學術期刊Science上的新研究中，他們描述了一種特定的染色質結構，神經嵴細胞會在轉錄水平時刻準備直到遷移結束，因此維持形成各種不同面部元件的潛能，與它們最終的位置無關。

研究人員發現一旦神經嵴細胞接收到特定的環境信號就會失去抑制性的H3K27me3標記，開始位置特異性轉錄程序。除此之外，研究人員還發現染色質狀態受到Ezh2的調控，Ezh2能夠向H3K27上添加甲基基團。

doi:10.1126/science.aai8478

美國麻省總院和Broad研究所合作發表在3月31日Science雜誌上對兩種腦腫瘤亞型的詳細分析顯示，它們起源於神經祖細胞的相同類型，由基因突變模式和其微環境的組成分而區分開。這項研究也充分表明，腫瘤異質性的存在，尤其是腫瘤內異質性，也會加深人們對腫瘤異質性的理解。

最近的一些研究，包括癌症基因組Atlas計劃，已經鑒定了驅動腫瘤生長的突變，通過分析組織樣本的基因表達定義了腫瘤的亞型，這些樣本包括腫瘤細胞和腫瘤細胞周圍微環境的。但事實上，這些分析是對大塊的腫瘤樣本進行籠統的分析，可能掩蓋了許多關鍵的信息。

星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤都被認為是不治之症，但手術和放療可明顯延長生存期。這兩種腫瘤被認為是由支持和保護神經元的神經膠質細胞的亞型發育而來的，但在遺傳學、外觀和基因表達方面都有所不同。雖然這兩種類型的腫瘤都含有類似的神經膠質細胞，它們也都含有該細胞類型的標記，這就引起了人們對它們起源於不同類型細胞這一普遍看法的質疑。

研究團隊對10例星形膠質瘤樣本中的9800個細胞和6例少突膠質瘤樣本中的4300個細胞進行了單細胞RNA測序。再結合癌症基因組Atlas中的165例轉錄組數據，研究人員發現，兩種腫瘤都含有3種癌症細胞：非增殖性細胞（nonproliferating cells）、類神經幹細胞（resemble neural stem）和祖細胞（progenitor cells）。其中的非增殖細胞被細分為星形膠質細胞樣和少突膠質細胞樣。而不同之處主要是遺傳學差異，以及腫瘤微環境（如特異性免疫細胞丰度等）組成不同。

doi:10.1126/science.aal3794

藍細菌（Cyanobacteria）如何和何時進化出通過光合作用產生氧氣的能力沒有得到很好的理解。Rochelle M. Soo等人研究了藍細菌和其他的有親緣關係的細菌物種的基因組。這些原核生物的系統進化樹分析結果提示著有氧呼吸進化可能多次發生。這一發現，與現代的光合系統明顯地是通過基因水平轉移和兩個光合系統融合在一起產生的證據，一起支持在進化史上，光合作用具有相對較晚的起源。（生物谷 Bioon.com）