科普 | 藥物臨床試驗數據核查兩周年，都做了些什麼？

2015年，一個對藥品監管來說不同尋常的年份。

當年7月，國家食品藥品監督管理總局發布《關於開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》（2015年第117號）。10月末，第一批臨床試驗數據核查員奔赴藥物臨床試驗機構開展數據核查。從此，藥品監管與國際接軌，藥物創新研發步入嶄新時代，全世界的目光被的這一改革所吸引。13億人民用藥安全的殷殷期盼在一代葯監人大無畏的改革中變為現實……

7月21日，國家食品藥品監督管理總局審核查驗中心（以下簡稱核查中心）發布《藥物臨床試驗數據核查階段性報告》（以下簡稱報告），總結回顧開展藥物臨床試驗數據核查兩周年的歷程。報告顯示，國家食品藥品監督管理總局開展藥物臨床試驗數據核查兩年來，共派出185個檢查組，對313個藥品註冊申請進行現場核查，整肅了藥品研發領域不規範行為，營造出科學、公平的創新研發環境，圓滿完成了總局向國家和人民承諾的階段性任務。

時間回到2015年。

2015年5月29日，習近平總書記在中共中央政治局第二十三次集體學習時對食品藥品安全工作做出重要指示，要求用「最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責，確保廣大人民群眾飲食用藥安全」……而彼時，擺在葯監系統面前最亟待解決的問題就是保障每一個審批上市的藥品安全有效，護佑人民的健康。2015年8月9日，國務院下發《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號），要求「嚴肅查處註冊申請弄虛作假行為。加強臨床試驗全過程監管，確保臨床試驗數據真實可靠」。

眾所周知，是仿製葯生產大國，醫藥產業經過30年的高速發展，醫藥工業總產值已經突破2.8萬億元，成為全球第二大醫藥市場。然而，在滿足了13億人口的基本臨床用藥可及性后，藥品生產結構性問題也日益突出，即仿製葯同質化嚴重、低水平重複、創新研發基礎薄弱，亟待從製藥大國向製藥強國轉變，而作為創新研發重要的一環——臨床試驗數據檢查過去從未開展過。對於開展臨床數據核查的意義，核查中心主任丁建華說：「過去，醫藥產業水平較低，監管注重認證與檢驗，目標是強基礎。由於藥品質量責任主體不清晰，一些企業在認證完成後不能堅持標準，被查出很多問題。近兩年，藥品監管理念發生重大變化，逐步與國際接軌，持續開展藥品全生命周期檢查，將檢查作為監管的重要手段，收到較好效果。臨床試驗數據的真實、科學、可靠是藥物審評審批的重要基礎，也是開展技術審評的基本保證，開展臨床試驗數據核查是從藥品研發源頭遏制企業急功近利、弄虛作假行為，推動藥品審評審批制度改革。

按照總局向國務院的承諾，到2017年6月30日，藥品臨床試驗數據核查要完成289個品種。2015年10月末，第一批臨床試驗數據核查員悄然出發，奔赴臨床基地開展核查。這看似小小的一步，卻是藥品監管發展進程中的一大步。總局局長畢井泉在「藥物臨床試驗數據核查工作座談會」上指出，在臨床數據核查工作中，要嚴懲故意造假，要一把尺子量到底，決不能前緊后松，決不能讓「老實人」吃虧。要通過對極少數臨床數據造假責任人的處罰，警示和教育大多數，重建藥品研發生態，促進位藥行業健康發展，確保公眾用藥有效安全。

戰鼓已經擂響。歷史的使命，改革的呼喚，讓葯監人義無反顧地踏上了充滿荊棘之路。

「當接到開展臨床數據核查任務時，我們只有15名檢查員。」核查中心研究核查處相關負責人回憶，在開展核查最初的日子裡，高負荷的工作令每一名參與者都像是上緊了發條不停地旋轉。

人手不夠，核查中心就向全國各相關機構發出「英雄帖」，經過嚴格招聘，在最短的時間內建立了檢查員庫，一大批具有專業背景和研究經驗的人員充實到檢查一線崗位。這些檢查員均具有臨床試驗相關的資質和經驗，並經過系統性培訓和考核，專業背景涵蓋臨床醫學、生物統計、生物分析、公共衛生等。

目前共有500餘名檢查員參加了現場核查工作，檢查員來自於核查中心、中檢院、葯審中心、藥典委、各省局、各大專院校及醫療機構。此外，核查中心還建立了外部檢查員選擇和使用管理辦法，對核查工作的保密性、獨立性和利益衝突等進行管理。為加強檢查員的廉政意識，每次檢查前核查中心都對檢查組進行集中培訓，統一標準和認識。一名放棄高薪的外企白領在參加招聘時坦言，「檢查員工作神聖，我想用自己的專業知識保護每一位親人的用藥安全。」

臨床試驗數據核查工作社會關注度極高，稍有不慎就有可能被置於輿論的風口浪尖，因此，建立科學、嚴謹的檢查程序極為關鍵。為此，核查中心在檢查員培訓、現場檢查準備、現場檢查實施、檢查結果報告、檢查資料存檔等環節都制定了工作程序，並對現場核查過程進行質量監控。

制定現場核查計劃。葯審中心根據審評進度和評價需要，向核查中心提供需要核查的品種情況。核查中心按審評順序、自查報告填報情況以及舉報信息等情況擬定現場核查計劃。

核查計劃公示。從2016年3月至2017年6月底，共發布藥物臨床試驗數據現場核查計劃公示12期351個品種，公示期為10個工作日，在公示后10個工作日內未提出撤回申請的視為接受現場核查。

開展現場核查。檢查組根據《藥物臨床試驗數據現場核查要點》（2015年第228號公告）進行核查，確保各組間尺度一致。根據註冊申請類型，對Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗平均檢查試驗場點4個，平均檢查時間7天；生物等效性試驗檢查臨床部分與生物樣本分析部分，平均檢查天數4天。

集中會審。核查中心建立了由臨床醫學、藥學、生物分析、醫學檢驗、醫學統計、醫學倫理等各專業專家組成的委員會，採用盲審的方式對核查結果進行集中會審，確保會審結果客觀公正。

反饋溝通核查情況。集中會審后，核查中心向藥品註冊申請人和主要研究者反饋和溝通核查情況。如有異議可進一步提交資料，申請二次會審。截至2017年6月底，共組織召開溝通會14次，參會人員超過920人次，答疑近500條。

核查意見轉葯審中心。綜合核查意見與溝通情況，核查中心形成明確的核查意見，隨相關材料轉葯審中心進行綜合審評。從現場核查開始到核查意見轉葯審中心的平均時間為24個工作日。

「數據核查是國家葯監部門通過行政手段，以最嚴謹的標準，最嚴格的監管，最嚴厲的處罰，最嚴肅的問責來保證藥品質量和國民的用藥安全。數據核查重創了國內部分葯企急功近利的違規行為，同時葯監部門建立起了更加完善明確的審查要求和質量規範，對創新葯的研發進一步明確了審評審批的具體要求，這些嚴謹、科學、透明的審批尺度，有力地保障了創新葯研發的生態環境，也提高了企業對創新葯研發的積極性。」泰德製藥研發相關負責人說。

石葯集團研發助理總裁王榮瑞說，臨床數據核查在全行業營造了公平、規範、科學的創新研發環境，企業的創新勁頭越來越足。

有條件要上，沒有條件創造條件也要上。在改革者面前，任何困難都將被強大的信念和無畏的行動所征服。藥物創新研發雖起步艱難，但前景美好！

總局開展臨床試驗數據核查兩年來，取得的成績有目共睹：徹底扭轉了藥品研發領域的浮誇風氣，尊重科學、崇尚真實的氛圍正在形成，向黨和人民交上了一份滿意的階段性答卷。截止到2017年6月底，核查中心共派出檢查組185個，組織檢查員1635人次，對313個已提交自查資料的藥品註冊申請進行了臨床試驗數據現場核查，其中，新葯註冊申請94個，仿製葯註冊申請37個，進口葯註冊申請182個。核查藥物臨床試驗機構763家次，生物樣本分析單位121家次，分佈於全國28個省、自治區和直轄市（見下表）。

表1 藥物臨床試驗數據核查工作進度

「開展數據核查對於醫藥企業的創新質量提升和國際接軌都有正面作用。」化學製藥工業協會執行會長潘廣成介紹，近年來創新企業越來越多，一些企業到國外建廠或者做臨床試驗，他們越來越感到臨床數據真實性對創新研發和國際化的重要性。保持臨床數據的真實性和完整性將是企業做大做強、走向國際化的必由之路，創新企業和出口型企業在這方面體會更深。「一家企業曾反映，FDA到企業檢查的時候，不光要核查當年的數據，還要把前幾年的數據一併調出來檢查，看與企業的申報是否一致。」潘廣成說。

他介紹，協會近些年也一直從軟體和硬體上推動企業重視數據的真實性。「我們一方面推動企業從意識上重視數據真實性和完整性，一方面從硬體上推動設備自動化和信息化的結合，後者在數據記錄上減少了人為干預的概率，有利於減少數據造假的發生。」

開展臨床試驗數據核查兩年來，藥物創新研發進入嶄新階段，臨床試驗數據真實、科學蔚然成風，從「7.22」醫藥企業面對核查無信心地大面積撤回仿製葯註冊申請，到目前企業創新立項謹慎、臨床申報謹慎、仿製葯註冊申請撤回率大大降低，臨床數據核查像一股強勁之風，將盤踞於新葯研發領域的沉痾頑疾蕩滌一新。

過去兩年，羅氏申報了3個臨床試驗品種，這三個品種先後成功通過總局臨床數據核查。「羅氏公司欣喜地看到兩年來CFDA取得的成績，檢查工作公開透明，核查人員業務能力不斷提高，檢查工作規範性和統一性不斷提升。我們認為，開展臨床數據核查是對醫藥企業的重大利好，既有利於凈化醫藥研發的『生態環境』，促進研發水平提升，又促進了國內新葯和仿製葯走出國門。隨著與國際接軌的核查標準不斷完善提高，對國內研究機構和研究者也提出了更高的要求，只有經過科學和嚴謹的研究驗證過的藥物，才能真正惠及患者。」羅氏公司亞太區註冊負責人呂玉真說。

記者了解到，開展臨床試驗數據核查以來，醫藥企業、臨床機構更為重視試驗細節，加強了臨床試驗的監督力度，數據真實性、規範性得到大幅提升。與此同時，總局推出一系列政策破解臨床試驗資源不足等難題。

一家大型中藥企業研發負責人表示，我們的一個產品正在美國做臨床試驗，一個病例要花費5萬美元，我們不怕花錢，怕的就是花了錢臨床試驗不客觀、有水分。總局開展臨床試驗數據核查后，臨床機構的重視程度大幅提高，能力水平得到了長足進步。我們支持總局的改革，我們希望臨床試驗更規範一些，門檻更高一些，只有這樣，製造才能真正走向國際市場。

任何改革都非一蹴而就，關鍵是總結成績，改革到底。

報告顯示，經過對313個藥品註冊申請的現場核查報告進行分析，共發現5111條缺陷項。其中臨床部分4583條，平均每個臨床試驗機構發現問題6條；生物分析部分528條，平均每個生物樣本分析單位發現問題4.4條。依據《藥物臨床試驗數據現場核查要點》對缺陷進行分類，發現缺陷條款數量最多的方面依次為：臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數據溯源方面（佔28.1%），方案違背方面（佔12.0%），試驗用藥品管理過程與記錄方面（佔11.6%）和安全性記錄、報告方面（佔10.1%），共發現缺陷3161項，佔61.8%（見圖1）。

對臨床部分現場核查發現的4583項缺陷匯總分析，顯現出頻次最高的缺陷條款（見圖2）。

對分析測試部分現場核查發現的528項缺陷匯總分析，顯現出頻次最高的缺陷條款（見圖3）。

王榮瑞認為，藥品生產質量規範也走過了發展、成熟到完善的過程。因此，企業在臨床數據核查中遇到的問題都將在持續改革中逐漸解決。

今年5月，總局發布《關於鼓勵藥品醫療器械創新加快新葯醫療器械上市審評審批的相關政策》等四個徵求意見稿，將藥品審評審批改革再次推向高潮。國家衛計委科技司重大專項處處長顧金輝感嘆於國家總局在藥品審評審批改革中的巨大變化，稱「改革的速度和力度前所未有」。

江蘇恆瑞醫藥股份有限公司研發總監朱林表示，總局重視研發監管，特別是開展臨床試驗數據核查以來，扭轉了研發領域「劣幣驅良幣」的狀態，投機取巧的企業無法過關，讓企業更放心地開展創新研發。經過臨床試驗數據核查，企業更加深刻理解了「研發最重要」幾個字的含義，「我們真心為改革叫好！」

「潮平兩岸闊，風正一帆懸」。開展臨床試驗數據核查兩年來，葯監人用實際行動踐行習近平總書記「四個最嚴」的要求，為保障人民群眾用藥安全，在改革的道路上披荊斬棘，勇往直前。

文/《醫藥報》記者 方劍春

圖/廖蘭