間充質譜系細胞分離和功能鑒定發表《Cell》文章

生物通報道：賓夕法尼亞肺生物學中心主任、細胞和發育生物學教授Edward E. Morrisey說：「現在的治療靶點都是『鈍錘』，對諸如特發性肺纖維化（IPF）等疾病根本不起作用，這類疾病的基本原理還沒搞清楚，談何促進修復和再生醫學。開發精準治療方法的前提是透徹了解特化細胞和細胞通路。」

嚴峻的現狀

IPF是一種慢性、進行性、纖維化性間質性肺疾病，中老年人是高發人群。人口老齡化嚴重，IPF患病人數逐年增長，保守估計至少在50萬左右。IPF病因不明，發病機制亦未完全闡明，且起病隱匿、病情直轉急下，肺部一旦受損，無法自行修復，診斷後的平均生存期僅2.8年，死亡率高於大多數腫瘤。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）比IPF更常見，特徵是肺泡損失。有報道稱其與有害氣體及有害顆粒的異常炎症反應有關，致殘率和病死率很高，全球40歲以上發病率已高達9%～10%，迅速成為世界人口殘疾和死亡的主要原因。平衡已形成瘢痕的肺泡結構再生能力是維持呼吸功能的關鍵。

Morrisey說：「肺里有數十種細胞，各有各的特化功能，如氣體交換、分泌表面活性劑和潤滑液、以及阻擋病原體和有害物質等。複雜的結構使肺部疾病往往難以正確診斷，相同癥狀可能有許多種可能，而大多數患者都是直到疾病進展到很嚴重的程度才被確診。按照生物補償機制，當患者感覺到癥狀時，肺功能已經喪失將近50%。」

兩種與疾病修復有關的重要細胞

因為肺部的複雜情況，促進修復再生和導致病變的動力可能來自不同細胞。在這項研究中，研究小組關注的是間充質細胞，通常這類細胞被認為起結構支持作用。

基於單細胞RNA測序（scRNA-seq）和細胞群RNA測序（popRNA-seq）的基因表達檢測，他們在小鼠模型中一共發現了五種不同類型的間充質細胞，利用熒光激活細胞分選術（FACS）分離研究，隨後將研究重點放在了其中兩種細胞。

一種細胞負責自我更新管理，被稱作間質肺泡龕細胞（Mesenchymal Alveolar Niche Cell，MANC），它們是肺泡再生的關鍵。

本實驗所採用的體外研究模型。由肺泡1型（AT1）表皮細胞和肺泡2型(AT2)表皮細胞構成的肺泡類器官，綠色染色表面活性蛋白C代表AT2細胞，紅色染色Hopx代表AT1細胞。

第二種細胞被稱為Axin2+ 肌成纖維生成祖（Axin2+ Myofibrogenic Progenitor，AMP）細胞，它們是損傷后形成瘢痕組織的肌成纖維細胞（myofibroblasts）的生產細胞。

研究小組分析了兩種細胞分泌的細胞分子和它們的細胞表面受體。將所得信息與資料庫中相鄰細胞的已知分泌分子和受體進行比較。「這些細胞的一項重任是在損傷發生后，平衡修復和再生反應，」Morrisey說。

「好細胞」 MANCs對成人終生肺泡維持非常重要。MANCs功能障礙或喪失會導致COPD。「壞細胞」AMPs的作用是在傷口癒合過程中形成疤痕組織，AMPs失控可能會導致IPF等疾病。

在鑒定出兩種重要細胞的功能后，研究人員的目標是在人體中尋找相應細胞。通過與肺移植手術副主任醫師Edward Cantu合作，Morrisey團隊希望靶向人類MANCs促進肺泡再生，抑制AMPs減少損傷后的纖維化反應。詳細了解這兩種細胞類型之間的差異應該有助於包括納米醫療在內的下一代靶向療法開發。

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