反義寡核苷酸藥物有望治療神經退行性疾病

近日，《自然》雜誌連續發布了兩項對反義寡核苷酸藥物的研究，在這兩項研究中，反義寡核苷酸藥物分別在肌萎縮性側索硬化（ALS，又稱漸凍人症）和 2 型脊髓小腦共濟失調的小鼠模型中取得了良好的效果。

反義寡核苷酸是一小段通常長約 15-25 個核苷酸短鏈，它的鹼基序列與其目標 RNA 的序列互補。當反義寡核苷酸藥物進入細胞后，它可以結合併降解目標 RNA，以達到抑制致病基因表達的目的。美國 FDA 已經批准了數個反義寡核苷酸藥物，這包括去年剛剛獲批的用於治療脊髓型肌萎縮症的 nusinersen 和治療杜氏肌營養不良症的 eteplirsen。

脊髓小腦共濟失調是一種多發於中青年人群的神經退行性疾病，它起初的癥狀如同醉酒一樣，包括語無倫次，無法保持身體平衡，走路易摔跤等。多個基因的突變都能夠造成這種疾病，其中，2 型脊髓小腦共濟失調是由於 Ataxin- 2 基因出現突變所致。突變的 Ataxin- 2 基因會對神經細胞產生毒性並致其死亡，隨著時間的推移癥狀會越來越嚴重。目前這種疾病並沒有有效的治療手段。

如果在小鼠體內過表達突變的 Ataxin- 2 基因也會造成小鼠出現平衡失調等癥狀。來自美國猶他大學的科學家們針對 Ataxin- 2 基因製造了特異的反義寡核苷酸，並將其注射入了小鼠模型體內。2 個月後，小鼠在平衡和協調實驗中的表現出現了明顯改善。進一步的研究顯示，小鼠的小腦內受到 Ataxin- 2 影響的神經細胞在接受了藥物之後，其活躍程度也出現了明顯地恢復。在這個小鼠模型中，反義寡核苷酸藥物注射一次的療效可以維持 4 個月之久，並且也沒有明顯的副作用。

在另一項研究中，來自美國斯坦福大學的科學家們同樣使用了針對 Ataxin- 2 的反義寡核苷酸藥物，令人驚喜的在肌萎縮性側索硬化（ALS）的小鼠模型中也取得了很好的效果。ALS 也是一種神經退行性疾病，但它的病情發展更為迅猛。脊髓小腦共濟失調的病情可能會緩慢發展二三十年之久，但 ALS 患者從起初失去對四肢肌肉的控制開始，到失去吞咽和呼吸的能力通常只有 3 - 4 年左右的時間，大部分患者在 5 年內因呼吸衰竭而死亡。

▲科研人員給小鼠 ALS 模型注射針對 Ataxin- 2 的反義寡核苷酸（圖片來源：《自然》）

在大部分 ALS 患者的神經細胞內會有 TDP-43 蛋白因非正常摺疊而導致的沉積，這些蛋白沉積具有神經毒性並導致神經細胞死亡。但是 TDP-43 在 RNA 的轉錄過程中起重要作用，因此直接抑制 TDP-43 的表達會導致更大的毒性。不過，之前的研究發現，Ataxin- 2 在 TDP-43 的沉積過程中起一定的作用。斯坦福大學的科研人員給過表達 TDP-43 的小鼠 ALS 模型注射針對 Ataxin- 2 的反義寡核苷酸后發現，小鼠神經細胞內 TDP-43 的沉積量明顯減少，並且顯著地延長了這些小鼠的平均壽命。

這兩項研究展現了反義寡核苷酸藥物對於治療神經退行性疾病的巨大潛力，尤其是那些由於有毒蛋白沉積而造成的神經退行性疾病。不過，科研人員也表示需要在人體內進行更多的試驗以確定抑制目標蛋白的表達不會對神經系統的正常功能產生影響。我們希望這些藥物的後續試驗順利開展，早日為患者帶來可以改變疾病進程的新葯。

參考資料：

[1] Antisense drugs reverse ataxia, ALS symptoms in mice

[2] Antisense oligonucleotide therapy for spinocerebellar ataxia type 2

[3] Therapeutic reduction of ataxin-2 extends lifespan and reduces pathology in TDP-43 mice