Nature：治療阿茲海默病，何處是前方？

開發針對阿茲海默病的新葯困難重重，最近多項重量級的 3 期臨床試驗失敗充分說明了這一點。最近，國際權威學術期刊《自然》雜誌刊登了長篇評論文章，提出應當轉變思路，將重點轉移到預防阿茲海默病上。

▲阿茲海默病患病人數持續上升，65 歲以上人口中平均每 10 人就有 1 人患病（圖片來源：《自然》）

隨著人類平均壽命的逐漸變長，阿茲海默病的影響在全球也迅速擴大。目前全世界有 4 千多萬名患者，而到 2030 年時這一數字預計將增加到 7000 萬。除非能夠找到突破性的療法，否則到那時，85 歲以上人口中每 2 - 3 人就將有 1 名阿茲海默病患者。即使一個人能逃過該病，他的親朋好友中幾乎一定會有阿茲海默病患者。這些患者無法記住幾分鐘前發生的事情，生活幾乎不能自理，需要 24 小時不間斷地照顧。2015 年，全球與阿茲海默病相關的花銷超過 8000 億美元，這相當於全世界排名第 18 的經濟體的國內生產總值。

目前正在開發的新葯的臨床試驗絕大部分都集中在治療已經出現癥狀的患者，這些患者已經有了記憶力減退、思維混亂、溝通障礙等癥狀，並開始逐漸喪失獨立生活的能力。在過去的 5 年中，研究人員開始逐漸轉向更早期的患者，他們的大腦中已經有了β澱粉樣蛋白沉積，記憶力只是稍有減退或者沒有問題。但是，這篇評論的作者們認為，還需要針對更早的，β澱粉樣蛋白沉積尚未出現的人群。

從歷史上來看，一個很好的例子就是他汀類藥物。這類現在非常普及的藥物在上世紀 80 年代剛出現時，只是用於治療那些因為遺傳缺陷而有超高膽固醇水平的患者。這些患者在人群中出現的比例不超過萬分之 0.5，他們在青少年時期就會出現心血管疾病，平均壽命只有 30 多歲。如果在兒童時期就開始使用他汀類藥物治療這些患者，那麼就能有效降低了他們體內的膽固醇水平，延緩了心臟病或中風的發病時間，並能延長 15-30 年的壽命。

現在正是一個尋找預防阿茲海默病的「他汀類」藥物的好機會，基於我們對於阿茲海默病的了解，以及那些攜帶遺傳風險的患者參與試驗的願望，只需製藥行業、公有和私有機構提供足夠的資源，就能馬上開展試驗。

上世紀 80 年代，當人們剛開始意識到阿茲海默病的威脅時，美國和其它一些國家的政府衛生部門開始資助阿茲海默病的研究，學者和醫藥業開始尋找能夠緩解癥狀的藥物。最初的努力集中在提升大腦內的一種神經遞質——乙醯膽鹼的含量。中後期阿茲海默病患者的腦內嚴重缺乏乙醯膽鹼，那時出現的一些阻止乙醯膽鹼降解的藥物取得了一定的成功。目前獲批的 4 種治療阿茲海默病的藥物中，有 3 種是基於乙醯膽鹼的。但是這 4 種藥物都不能改變疾病的進展，更談不上使患者恢復到正常人的水平。

90 年代末時，科研人員的目光轉向了引起阿茲海默病的β澱粉樣蛋白和 tau 蛋白上。上百種進入了臨床試驗的藥物都試圖阻止這兩種蛋白的沉積或者清除已有的沉積。不過，大部分試驗都是在那些蛋白沉積的病理過程已經發生了數十年的已經有了癥狀的患者身上的，這時候患者大腦內的神經細胞已經開始死亡，大腦開始萎縮。這些藥物要麼無法清除已有的沉積，要麼能夠清除蛋白沉積但是對認知功能沒有幫助，還有些藥物如一種針對β澱粉樣蛋白的疫苗引起了嚴重的副作用。直到最近，才出現了有限的幾種能夠清除β澱粉樣蛋白沉積並有一定療效的藥物在後期臨床試驗中。

過去 5 年中陸續開展了一些在沒有癥狀，但是攜帶遺傳風險因素，或者腦部存在β澱粉樣蛋白沉積的人群中的預防性試驗。這些試驗有望改變整個阿茲海默病治療領域。

最近，在這個領域的 4 項發展意味著現在是開展更多更大規模的預防阿茲海默病的臨床試驗的絕佳時機。

1. 科研進展

對於阿茲海默病的科學研究發現在儘可能早的時機開始治療有望使藥物的療效達到最大。在小鼠模型的實驗發現，降低β澱粉樣蛋白產生的藥物最有效的治療時間是在蛋白沉積出現之前。其它研究發現，阿茲海默病的發展過程中一個關鍵節點，一旦越過那個點，包括 tau 蛋白在內的多種病理過程就會同時發生，這時就算清除了β澱粉樣蛋白沉積也無法阻止疾病的進展了。科研人員現在對於阿茲海默病患者在出現癥狀之前大腦中出現的變化的過程有了更多的了解。通過對於一小部分遺傳性阿茲海默病患者長達數十年的觀察研究，他們發現，β澱粉樣蛋白沉積的出現會改變大腦中的新陳代謝，這一改變會導致 tau 蛋白的聚積和炎症反應的出現。這些發現使研究人員開發出了多種生物標記物能夠更好地判斷疾病進程，以及評估藥物的療效。

2. 試驗人群

在所有阿茲海默病患者中，有不到 1% 屬於顯性遺傳患者，這些患者在 20 多歲時腦部就會出現β澱粉樣蛋白沉積，他們的下一代有 50% 的幾率遺傳該病。目前已知的引起阿茲海默病的顯性遺傳突變（共 230 種）都與β澱粉樣蛋白有關，這意味著對於常見的晚發阿茲海默病患者來說，β澱粉樣蛋白仍然是理想的藥物靶點。通過對這一人群的研究，科研人員得到了許多在癥狀出現之前關於大腦如何改變的信息。儘管對於顯性遺傳阿茲海默病和常見阿茲海默病之間的聯繫仍有爭議，有許多證據顯示兩者導致認知功能受損的基本機制是一致的。通過對顯性遺傳患者的研究，科學家們希望能夠更好地預測其它人群中何時會出現β澱粉樣蛋白沉積以及何時會出現癥狀。

▲阿茲海默病患病臨床研究新思路提倡轉向「治未病」的預防性研究（圖片來源：《Nature》）

這些顯性遺傳患者是預防試驗的理想目標，同時他們對於參加這樣的試驗也有很高的積極性，儘管可能需要 10 年才能觀察到效果。聖路易斯華盛頓大學發起了一個顯性阿茲海默病患者註冊網路（DIAN）。這一網路中的患者參加的臨床試驗，如 DIAN-TU 試驗，其參與率和完成度在所有試驗中名列前茅。

3. 安全和有效的療法

從遺傳性阿茲海默病患者身上的研究發現，β澱粉樣蛋白是造成該病的元兇，因此仍然是最理想的靶點之一。人群研究還發現，在一些特定的民族中，如冰島人中，有大約 20% 的人攜帶有降低阿茲海默病風險的突變，這種突變能夠減少β澱粉樣蛋白的產生。由此，一些模擬這種突變效果的藥物被開發了出來。現在，針對產生β澱粉樣蛋白的蛋白酶的藥物能夠較少其含量的 70-80%，並且新一代的這類藥物幾乎沒有嚴重的副作用。

4. 監管和資金的支持

對於預防性試驗來說，很有可能需要 10 年以上的時間來顯示出效果。如此長的試驗讓許多製藥企業望而卻步。不過，歐美各國的政府部門正在對此類試驗提供越來越多的資金支持。此外，歐美的監管部門現在願意考慮藥物在生物標記物（如β澱粉樣蛋白沉積含量）上產生的效果，而不是只承認在認知功能測試上的療效。儘管現在還沒有一個阿茲海默病藥物依靠在生物標記物上的效果獲批，但這仍是一個積極的信號。

基於上述這 4 點理由，如果政府機構和私營企業共同合作，大型、長期的臨床試驗是驗證能否預防阿茲海默病的最佳手段。一旦成功，這種預防療法將有望幫助世界老齡人口中的很大一部分免受記憶和思考能力喪失的困擾。

參考資料：

[1] Stop Alzheimer』s before it starts

[2] Nature 官網