2017 ACC最前沿：透過現象看本質——深度解析FOURIER研究

醫脈通導讀

華盛頓時間3月17日上午，在美國心臟學學會（ACC）年會上公布了FOURIER研究結果，該研究為PCSK9抑製劑的首個臨床終點試驗，之前在宣布獲得陽性結果之時就已引起廣泛關注。研究公布之後，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院施仲偉教授從試驗設計角度對該研究做出了解讀，並簡要分析了試驗將可能對臨床產生的影響。

施仲偉教授

一、還原FOURIER研究真實面貌

1. 試驗目的：旨在評價在優化他汀治療的基礎上加用PCSK9抑製劑evolocumab是否能夠進一步降低心血管事件。

2. 研究人群：27,564例年齡40～85歲，存在心肌梗死、缺血性卒中或癥狀性外周動脈疾病，且優化他汀治療基礎上LDL-C仍≥70 mg/dl或非HDL-C仍≥100 mg/dl的患者。

3. 入選人群他汀藥物使用情況：優化他汀治療的定義為至少20 mg的阿托伐他汀或等同強度的其他他汀。69%的患者接受了高強度他汀治療，30%接受了中等強度他汀治療，5%接受了依折麥布治療。

4. 試驗設計：FOURIER研究是一項有49個國家（包括）參加的Ⅲ期、隨機雙盲、安慰劑平行對照試驗。入選27,564例患者。將患者隨機分組，一組接受evolocumab皮下注射，每兩周140 mg或每月420 mg注射一次；另一組接受安慰劑皮下注射，每兩周或每月注射一次。研究持續到至少1630例患者發生主要二級終點心血管事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）。

5. 研究主要複合終點（心血管病死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因不穩定性心絞痛住院或冠狀動脈血運重建）與關鍵性的二級終點（心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中）均達到陽性結果。未發現新的安全性問題。

二、FOURIER研究的臨床意義

1. FOURIER研究是PCSK9抑製劑的首個大型臨床終點試驗，應當說是PCSK9抑製劑的里程碑研究，為特殊人群降脂治療以及基礎科研方向提供了更多思路。

2. 同時也引發了在高危和極高危患者中LDL-C靶目標值到底應該降到多低的探討。在FOURIER研究中，LDL-C降低到平均30 mg/dl，仍然可以帶來進一步的臨床獲益。這不僅提示了強化降脂的安全性，更是再次證實了2016歐洲血脂管理指南提倡的LDL-C水平越低越好的理念，為今後LDL-C靶目標值的設定提供了新的依據。

3. Fourier研究是在優化他汀治療的基礎加上PCSK9抑製劑治療，其中69％的患者接受高強度他汀治療，最後結果顯示這部分患者有持續獲益。因此，再次證明強化他汀治療理念是安全的，應該堅持長期高強度他汀治療理念。正如現場的另外一位專家精鍊且精準的點評「lower is better for longer」（「長期低些更好」）。

1. 入選人群局限性限制了研究對臨床實踐的影響。FOURIER研究入選的是經過優化他汀治療的高危和極高危人群，包括心肌梗死（MI）、缺血性卒中或癥狀性外周動脈疾病患者，且他汀治療后LDL-C水平仍然高於70 mg/dl。這部分人群是在接受他汀規範治療的基礎上，進行了PCSK9抑制干預。目前他汀規範使用情況令人堪憂，對於的ASCVD一級／二級預防面臨的問題，主要是如何更好地規範他汀治療，絕大多數患者在使用中等強度或高強度他汀治療后能使LDL-C達標，因此並不需要加用非他汀類降脂藥物，更沒有必要優先地去考慮嘗試新型降脂藥物。因此，FOURIER研究雖然科學價值很高，但對於血脂治療臨床實踐的影響有限。

2. PCSK9抑製劑的其他因素也限制了FOURIER研究對臨床的影響價值。PCSK9抑製劑目前尚未進入，在歐美國家批准的適應證也很局限，主要用於家族性高膽固醇血症患者。FOURIER研究結果發表后，evolocumab是否能夠獲得新的適應證，是否能夠用於接受最大可耐受劑量他汀治療后LDL-C仍不能達標或者他汀不能耐受的患者，專家意見還不一致，需要大量的論證。PCSK9抑製劑是否適合廣泛應用到臨床所面臨的另一個巨大挑戰就是其昂貴的價格。目前研究已經證實從降低遠期心血管事件的角度而言，高強度他汀治療的藥物成本效益比最合理。而PCSK9抑製劑目前每年45,000～100,000美金的花費，其藥物經濟學面臨很大的挑戰。最後，PCSK9抑製劑目前只完成了一項大型臨床試驗，其循征依據的強度還遠遠不能與他汀類藥物相比較，PCSK9抑製劑長期使用的安全性，也還需要更多的研究加以驗證。

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