中科院兩科學家攜手推進「生物人工肝」產業化

作者：黃辛 來源：科學網 www.sciencenet.cn 發布時間：2017/7/17 11:11:21

中科院上海生物化學與細胞生物學研究所惠利健研究員團隊與多家單位科學家合作，突破「類肝細胞」體外培養技術，成功研製出生物人工肝系統。如今，獲得該技術全球獨家使用許可的上海微知卓生物科技有限公司在上海嘉定建成了國內首條人源性生物人工肝臨床研發生產線。

據悉，該生產線將於下月投入運行，預計年產量可達300到500份，大約可滿足200多位患者臨床研究。產品預計三到五年內投放市場，讓更多患者受益。

7月14日，中科院院士裴鋼在該生產線前駐足良久，深感振奮。在他看來，「生物人工肝」從基礎研究到臨床應用和產業化，體現了科學家不懈努力和拼搏的精神風貌。「這是一個技術轉化加速科研成果產業化典型案例。」

肝細胞再生技術領跑世界

2011年，惠利健團隊成功將鼠尾成纖維細胞直接轉分化成具有功能的肝臟細胞，為獲得非供體肝臟依賴的功能肝細胞提供了解決方案，這一具有里程碑意義的成果在國際權威學術期刊《自然》發表，獲得當年「科學十大進展」的殊榮。

3年後，惠利健團隊又成功實現了人類的成纖維細胞直接轉分化成具有功能的肝臟細胞。相關研究成果發表於國際著名期刊《細胞·幹細胞》，並獲評《細胞》雜誌評選的「2014年度論文」。這一技術的核心價值在於發現如何在體外製備具有代謝解毒功能人造「肝臟細胞」，向最終實現肝細胞治療邁進了一大步。

同時，該團隊利用此人源性肝樣細胞，研發了新型生物人工肝，開展大動物臨床前研究。一般來說，未治療的急性肝衰竭豬一般會在3天左右死亡，而採用新型生物人工肝救治后，存活率高達80%以上，且各項生理指標逐步恢復到正常水平。

所謂「生物人工肝」是一種體外肝功能支持系統，其核心技術是用於治療的功能肝細胞。目前，國內外研發的生物人工肝主要採用豬原代肝細胞或者人肝腫瘤細胞作為功能肝細胞的來源。但這些細胞或者在安全性方面，或者在功能性方面存在較大缺陷，目前國內外均沒有成功的先例。

而惠利健團隊的研究成果為生物人工肝系統提供了目前最理想的供體功能肝細胞。為此，中科院幹細胞先導專項實施了「生物人工肝」攻關計劃，惠利健團隊成為了中科院該攻關計劃的主要負責團體。同時，上海市科委也通過「科技創新行動計劃」等對生物人工肝項目進行了大力支持。

科學無止境。惠利健團隊在現有生物人工肝基礎上，採用了人源性肝樣細胞，構建生物人工肝，可以提供更好的肝功能。由於該技術中人源性肝樣細胞並不進入體內，可避免免疫排斥反應，也更安全。

動物實驗顯示，未治療的急性肝衰竭小型豬基本會在3天左右死亡，而採用人源性肝樣細胞的新型生物人工肝救治的急性肝衰竭豬其存活率在80%以上。接受治療后，肝衰竭豬的各項指標都逐步恢復到正常水平。該實驗研究首次證明，新型生物人工肝系統在大動物治療實驗中是有效且安全的，這為下一步全面開展臨床研究提供了基礎。

「生物人工肝」走向臨床

去年，這項研究成果以2200萬獨家授權給上海微知卓生物科技有限公司，課題組也將獲得近一半的收入。而這家初創企業是由中科院上海藥物研究所研究員潘國宇創辦的。

潘國宇研究員，是上海藥物所的中科院百人計劃獲得者，開展的正是和肝臟相關的藥物代謝和安全性研究。他曾在美國諾華製藥長期從事醫藥研發工作。為了加速實現基礎研究嚮應用的轉化，他組建了上海微知卓生物科技有限公司，把生物人工肝和細胞治療作為公司研發的主攻方向。

對此，惠利健感覺像是「嫁女兒」，「我的心裡更多的是期待。」

「既然小鼠細胞可以，人類細胞是否也可以？」2011年，同樣是中科院百人計劃獲得者的惠利健和潘國宇一見如故，他們探討起了更有價值的另一種可能性。

2016年，對於這兩位科學家來說有著特殊的意義。這年春節期間，研究人員採用自主研發的新型生物人工肝支持系統，在南京鼓樓醫院成功救治一位罹患乙肝40年並突發急性肝衰竭的病人。這位患者常年卧床不起，吃不下東西，在等待肝移植時出現肝衰竭，生命垂危。在生物人工肝治療后，各項肝功能指標恢復良好，甚至罕見地表示「想下床走一走」。

「這標誌著新型生物人工肝首次臨床治療嘗試獲得成功。」 這也是惠利健和潘國宇兩位優秀青年科學家開展生物人工肝應用研發的第一步。

微知聯合創始人吳暉博士告訴《科學報》記者，繼去年完成首例重症肝病患者冶療后，到目前為止，已有5例患者接受該系統治療，病情明顯好轉，生化指標、肝功能和凝血指標逐漸好轉，食慾和體力也漸漸恢復，已度過危險期，無任何不良反應，該技術為治療急性肝衰竭提供了全新方案。

是肝病大國，根據最新統計，每年肝衰竭新發病例超過100萬，包括新增肝癌患者35萬，另外有3000萬慢性肝炎患者為風險人群(1%的肝炎患者會發展成肝衰竭)。在全球這一數字更為可觀，據估計美國肝衰市場在300億美元以上。

據了解，目前治療重症肝病的最有效的方法是肝移植，但由於供體器官短缺等原因，僅有少數患者能及時接受肝移植。生物人工肝是目前肝衰竭治療最可能的手段，它可以提供體外代謝解毒和蛋白質合成功能，部分代替肝臟功能，促進患者自體肝功能的恢復，也能為計劃肝移植的病人爭取時間，等待合適的肝源。

努力把「一篇論文」變成「一個產品」

共同的理念和追求，讓惠利健和潘國宇能攜手合作。因為，他們深知：基礎研究領域內的成果，包括這種臨床治療的新方法成熟並真正能進入臨床還有很長一段路要走。但是如果能夠實現從基礎研究到實際應用的轉化，是真正可能直接造福數以千萬計患者的大事。「值得一拼。」

「生物人工肝技術是一種葯械結合產品，和腎透析有點類似，但是更加複雜，具有挑戰性。基本原理是利用具備解毒功能的肝樣細胞，對於引出的病人血漿加以『清潔和營養』之後，再循環到體內。」潘國宇告訴記者，從獲取專利使用權的短短一年間，公司已成功實施了5例臨床研究，患者預后良好。

「這是一支具有國際水準的管理運營團隊。」惠利健如今只需對公司的有關技術進行顧問，但他卻非常讚賞這個初創企業的高效和熱情。僅僅用了3個多月，公司就完成了融資、團隊搭建和新的臨床研究等，並在嘉定建起了肝樣細胞生產車間。「作為科研人員，我還是專註我的基礎研究，產業化的事情則交給專業人員去做。」

如今，站在即將啟用的肝樣細胞研發生產線前，惠利健和潘國宇第一次真切地感受到了從「一篇論文」到「一個產品」的目標和路徑已經越來越清晰。

如何更快地把這「一篇論文」變成「一個產品」，造福人類健康，是惠利健和潘國宇最想要做的一件事情。「爭取用3到5年的時間，儘快報批，能夠有第一個產品上市。」潘國宇說。

惠利健和潘國宇，基礎研究和產業研發，「生物人工肝」成果產業化，讓這兩位科學家實現了無縫對接。

因此，我們堅信，由科學家自主研發完成、目前在國際上處於領跑地位的肝細胞再生基礎研究成果「生物人工肝」的轉化之路會越走越寬。