幹細胞治療中風到底有多成熟？

中風又叫腦卒中，是造成全世界致死和致殘的第二大常見疾病。缺血性腦卒中是最常見的中風類型，佔總患病人數的87%[1]。儘管人們對中風的了解越來越深，但目前仍然缺乏有效的治療藥物。近年來，幹細胞治療的巨大潛力吸引了很多科研工作者，腦卒中動物模型的大量試驗研究也表明，幹細胞治療中風具有良好的效果。

於是，網路上關於幹細胞治療中風的文章開始層出不窮，有些甚至打著「幹細胞技術讓中風患者告別偏癱」的標題，這給很多患者造成了同樣的疑問——幹細胞治療中風到底有多成熟？幹細胞技術真的能夠用於臨床治療中風了？

從事神經內科臨床工作22年的江蘇省蘇北人民醫院神經內科主任徐俊教授在《卒中學會》上撰寫了一篇解讀性文章，他說，「與糖尿病、骨骼等其它系統疾病的幹細胞研究相比，腦卒中的幹細胞治療只能說是『才露尖尖角』」。

今天，借這篇文章給大家介紹一下目前幹細胞治療中風的進展，希望通過一些研究案例來幫助大家理解幹細胞治療中風到底有多成熟？

幹細胞治療中風的進展

幹細胞治療腦卒中所涉及的基本機制包括抗凋亡、抗炎、促進血管和神經的再生、形成新的神經細胞和神經迴路、抗氧化和血腦屏障的保護。中風治療研究中常用的幹細胞類型有外源性幹細胞和內源性神經幹細胞，外源性幹細胞包括胚胎幹細胞、造血幹細胞、神經幹細胞、間充質幹細胞以及誘導多能幹細胞等[2]。

臨床前數據表明，細胞療法對改善中風治療十分具有潛力。截止目前，在clinicaltrials.gov上登記註冊的幹細胞治療中風的臨床研究共計47項。這些臨床研究表明幹細胞治療中風取得了重要進展。

在編號為NCT01501773的臨床試驗中，共有120名亞急性缺血性卒中患者參與，他們被隨機分配到靜脈輸注自體間充質幹細胞組或對照組，這項隨機、對照試驗表明間充質幹細胞注射是安全的，不過在這項試驗中幹細胞治療中風的效果並不顯著[3]。

另一項編號為NCT01287936.的臨床試驗對18名慢性卒中患者開展了為期2年的開放式單臂試驗，評估了源於間充質幹細胞的SB623細胞移植的安全性和臨床結果。治療1個月後，患者就出現了改善跡象。目前該試驗正在招募更多的志願者，準備開展下一階段臨床試驗[4]。

接下來介紹一項隨機、雙盲、劑量遞增試驗——MASTERS。這項試驗由Athersys公司開展，目的是評估成體幹細胞治療早期腦卒中。他們開發的療法也被稱為MultiStem幹細胞治療。近期，Athersys公司公布了II期臨床試驗結果，證明了MultiStem幹細胞治療中重度缺血性腦卒的可行性和安全性。臨床試驗招募了急性腦卒中患者，在發病後24-48小時內，隨機給予MultiStem 或安慰劑治療。接受MultiStem幹細胞治療后，患者1年內康復持續改善，並且體內促炎性細胞因子和炎性免疫細胞水平顯著降低，免疫抑制相關感染也有所減少[5]。基於II臨床試驗的積極結果，目前Athersys公司正在計劃開展III期臨床試驗。

值得注意的是，以上所描述的幹細胞治療中風均屬於臨床研究階段，幹細胞治療中風進入臨床應用還有待時日。

幹細胞治療中風仍存在一些爭議性問題

雖然多項研究證實了幹細胞治療中風的有效性，但當前仍然存在一些有爭議的問題，包括最佳的治療時機、細胞的數量以及安全性等。

如果以激活內源性修復機制和抑制細胞凋亡為目的，那麼越早輸入幹細胞患者受益越大。研究發現，細胞移植分泌的活性物質的神經保護作用只維持前3-7天，之後幹細胞功能會保持沉默[6]。然而，如果是以取代梗死組織、重建新神經元迴路為目的，那麼晚些輸入幹細胞獲益會更大。幹細胞移植的最佳時機一直存在爭議，科研人員在比較急性期和慢性期的幹細胞治療時得出了矛盾的結果[7,8]，因而仍需更多的研究來探討幹細胞治療中風的最佳時機。

治療時所需要幹細胞的量仍然是尚未確定的問題。根據不同的幹細胞類型和不同的輸入方式，治療所需的量將有所不同。過量的幹細胞可能會增加形成腫瘤和血栓的風險，過少的幹細胞則達不到臨床效果。幹細胞治療在臨床上廣泛應用之前，需要進一步研究最佳細胞數量的問題。

安全性是幹細胞治療中風進入臨床應用前必須要確保的問題，未來幹細胞治療中風的研究不僅要注重療效，還要注重減少不良反應的發生率。2014年的一項薈萃分析顯示，幹細胞治療中風時死亡、癲癇發作和感染髮生率分別為13%、15%和15%[9]。另外，細胞提取、製備和給葯過程也會引起疾病風險，例如免疫反應和形成血栓[10]。幹細胞治療的安全性仍需更多的驗證。

幹細胞治療中風要在技術成熟和國家批准之後

臨床上利用幹細胞來治療中風，除了要解決技術層面的問題，還需得到國家的批准。目前，國家在大力支持幹細胞技術的研究與臨床轉化，幹細胞迎來了利好時機。對於細胞治療的監管體系，國家也正在商討，根據國家衛計委和食葯監總局相關負責人表示，細胞治療的監管思路和措施預計在今年年底或明年正式出台。

2015年頒布的《幹細胞臨床研究管理辦法（試行）》和《幹細胞製劑質量控制和臨床前研究指導原則（試行）》，明確了幹細胞臨床研究管理是以《藥品管理法》為依據，由國家衛計委與食葯監總局和省級兩委局共同監管。2016年，《細胞製品研究與評價技術指導原則》（徵求意見稿）的發布，又為幹細胞治療的上市打通了道路。

這就意味著幹細胞治療中風需在國家的監督下進行。隨著技術的發展和國家監管的完善，相信幹細胞治療中風會迎來新局面。

參考文獻：

【1】Y. Xia, W. Cai, A. W. Thomson, and X. Hu, 「Regulatory T cell therapy for ischemic stroke: how far from clinical translation?」 Translational Stroke Research, vol. 7, no. 5, pp. 415–419, 2016.

【2】Neuroprotective Effects of Stem Cells in Ischemic Stroke, DOI：https://doi.org/10.1155/2017/4653936

【3】Intravenous autologous bone marrow mononuclear stem cell therapy for ischemic stroke: a multicentric, randomized trial.doi: 10.1161/STROKEAHA.

【4】Clinical Outcomes of Transplanted Modified Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells in Stroke: A Phase 1/2a Study. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.012995.

【5】Hess D , Wechsler LR , Clark W , et al . MultiStem in acute stroke treatment to enhance recovery study (MASTERS): A multicenter, randomize, double-blind, placebo-controlled trial of MultiStem in acute ischemic stroke. Lancet Neurology (Epub ahead of print: 2017).

【6】K. I. Park, M. A. Hack, J. Ourednik et al., 「Acute injury directs the migration, proliferation, and differentiation of solid organ stem cells: evidence from the effect of hypoxia-ischemia in the CNS on clonal 「reporter」 neural stem cells,」 Experimental Neurology, vol. 199, no. 1, pp. 156–178, 2006.

【7】 V. Darsalia, S. J. Allison, C. Cusulin et al., 「Cell number and timing of transplantation determine survival of human neural stem cell grafts in stroke-damaged rat brain,」 Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, vol. 31, pp. 235–242, 2011.

【8】 U. M. Fischer, M. T. Harting, F. Jimenez et al., 「Pulmonary passage is a major obstacle for intravenous stem cell delivery: the pulmonary first-pass effect,」 Stem Cells and Development, vol. 18, pp. 683–692, 2009.

【9】H. Jeong, H. W. Yim, Y. S. Cho et al., 「Efficacy and safety of stem cell therapies for patients with stroke: a systematic review and single arm meta-analysis,」 International Journal of Stem Cells, vol. 7, no. 2, pp. 63–69, 2014.

【10】S. Banerjee, D. Williamson, N. Habib, M. Gordon, and J. Chataway, 「Human stem cell therapy in ischaemic stroke: a review,」 Age and Ageing, vol. 40, no. 1, pp. 7–13, 2011.

作者：Dr.韋

博雅幹細胞綜合發布