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南方製藥:中國「格列衛」劍指國際壁壘「魔咒」【十五年6·18創新好故事9】

南方製藥:中國「格列衛」劍指國際壁壘「魔咒」【十五年6·18創新好故事9】

黑夜中些許亮光的閃動,總能給人以溫暖、力量和方向。多年以後,李永和楊繼東依然相信,在攻克技術難關的路上不輕言放棄,密碼終究會被破解,成果終究能穿過黑暗,迎來光明。

李永和楊繼東所在的福建南方製藥股份有限公司(以下簡稱「南方製藥」),正在開展一項世界前沿抗癌藥物——甲磺酸伊馬替尼的合成生產。這種俗稱「格列衛」的口服抗癌藥物,因國外專利技術壁壘,在過去10多年間,國內一直未能實現規模化生產。南方製藥的仿製葯——「格列衛」上市之路,迄今已走了7年。

不過,指向終點的藥物生產批件,有望在這2年內取得。經過漫長的摸索,「格列衛」將批量產出,給萬千癌症患者帶來福音。

圖為技術人員正在實驗室工作。肖和勇 攝

被扼住的「咽喉」

在被製成口服藥劑之前,「格列衛」——甲磺酸伊馬替尼的原料葯是一種白色晶體,看起來很像硼砂。這種性狀尋常而溫和的藥物頗具傳奇色彩,甫一問世便在國際醫學界引起轟動。

作為一種特異性的酪氨酸激酶抑製劑(TKI),「格列衛」在細胞當中其實是個「超級殺手」。它能選擇性地靶向已發生病變的陽性細胞和正在發生病變的新鮮細胞,有針對性地抑制其增殖,逐步誘導其凋亡;與此同時,這個「超級殺手」還頗有「合縱連橫」謀略,它能迫使血小板源性生長因子(PDGF)受體蛋白激酶、幹細胞因子(SCF)和c-Kit受體的酪氨酸激酶「站隊」,少添亂少攪局,從而抑制細胞因子之間的信號轉導行為,避免更多病變細胞擴散。

「格列衛」扼守住了部分癌症的「咽喉」。臨床治療表明,其對於慢性髓性白血病、惡性胃腸道間質腫瘤等癌症療效顯著。作為全球第一個獲得批准的靶向口服抗癌藥物,「格列衛」的臨床應用還開啟一種全新的機制,它將「藥物作用靶的」推至細胞、分子層面。

公開報道表明,這種藥物在1993年問世並獲得國際專利,專利保護期為20年。2001年,瑞士諾華製藥公司將其製成藥劑,在美國獲准上市。上市當年,瑞士「格列衛」營收就達1.65億美元,到2007年全球銷售額更是飆升至47億美元,每年以20%以上的速度增長。

國際專利技術保護形成的斷崖式壁壘,一度讓葯企望而卻步。2002年起,在漫長的10多年間,國內「格列衛」用藥全靠進口。僅2012年一年,國內進口的「格列衛」藥物就達5億元多元。昂貴的進口葯,對許多癌症患者來說是不能承受的負擔。李永坦言,那些年不論聽誰說起「格列衛」,都覺得如鯁在喉。我們需要藥物來扼住癌症的「咽喉」,但我們不能被斷崖式壁壘「扼住咽喉」!「我們一定要想辦法突破。」

時間到了2008年,距瑞士「格列衛」專利過期尚餘5年。另一個不容忽視的時間節點更顯緊迫:根據國家藥品註冊管理辦法,專利葯到期前2年內可提出註冊申請。因此,誰先突破搶注成功,效益不言自明。

時間,已然不多了。而就在這一年,上海百靈醫藥科技有限公司(簡稱「上海百靈」)的一個技術團隊,開始專攻「格列衛」合成路線。「當時聽到這個消息,我們都非常興奮和關注。」如今已是南方製藥總經理的李永回憶說,當時,南方製藥和上海百靈還是「術業有專攻」的商業合作夥伴,南方製藥很快拿出500萬元,支持上海百靈開展這項研發工作。

這是在藥物製劑大樓內拍攝到的圖片,技術人員正在工作。肖和勇 攝

「搭積木」的精密實驗

時間來到2010年,上海百靈已成為南方製藥的全資子公司。這場併購使兩家企業「強強聯合」,「格列衛」的研發日程,也因此駛入了「快車道」。

但對於科研人員來說,「格列衛」的合成路線從零起步千難萬難。國際專利技術壁壘像是一道魔咒。怎麼下手打開局面?這已是一個非比尋常的大課題。經歷許多次的失敗,科研人員終於找到一種叫做伊馬酸的醫藥中間體——通過它,製備出另外一種醫藥中間體哌嗪酸甲酯。

這,只是後續多個關鍵性合成反應的第一步。

隨著時間的流逝,越來越多的國內外研究人員勢必邁開步子,追逐的目標越發明晰。後來加盟南方製藥擔任研發總監的楊繼東說,彼時,研發人員身上,一種油然而生的責任心常壓在心頭,更爬上喉結,急切地想找到出口。

在一系列繁複的實驗之後,甲磺酸伊馬替尼合成項目取得突破性進展。科研人員通過起始物料伊馬酸與一種試劑反應后,得到了醫藥中間體哌嗪酸甲酯,隨後又用哌嗪酸甲酯與伊馬胺進行化學反應,得出第2種新的醫藥中間體伊馬替尼遊離鹼粗品——看起來,離成品似乎又前進了一大步。

「其實不然,每一步都走得異常困難。」科研人員介紹,面對這一新的醫藥中間體,怎麼進一步提取、推進,研究方案改了又改,實驗做了又做,這才得到第3種醫藥中間體甲磺酸伊馬替尼粗品——甲磺酸伊馬替尼的雛形。

楊繼東說,在整個合成線路探索中,每一個醫藥中間體的誕生,就像搭積木一樣,每一塊積木都似一個「集團」,要不停地建構,不停地組合,不停地拆卸,不停地復盤,最終才穩固下來;此間的種種猜想、設計和實驗,結果可能無功而返,可能不盡人意甚至叫人沮喪。「但不管怎麼樣,每進展一步,都能看到一些希望之光——這就像黑暗中的亮光,給人力量和方向。」

在經過數百次精細實驗之後,科研人員終於解開最後一道「密碼」——他們將甲磺酸伊馬替尼粗品多次遊離、結晶、成鹽之後,掌握了這項精製工藝,獲得甲磺酸伊馬替尼的原料葯。

這時,已是2012年的春天。「幸福終於來敲門」:「格列衛」合成路線打通了。

這是在藥物製劑大樓內拍攝到的圖片,技術人員穿著制服工作。肖和勇 攝

「6·18」成果轉化:為生命「注資」

2012年對於南方製藥和上海百靈來說,又是發展史上一個重要的節點。瑞士「格列衛」專利保護就要過期。南方製藥和上海百靈聯手攻克的這項專利技術,成果轉化工作被迅速提上日程,馬不停蹄地推進。

在這一年的·海峽項目成果交易會(以下簡稱「6·18」)上,南方製藥和上海百靈宣布對外宣布,「一種甲磺酸伊馬替尼合成方法」已獲得國際PCT專利,南方製藥獲得獨家開發權和國際專利授權。同樣在這一年年底,南方製藥建成口服製劑大樓建成,開始試製成品葯「格列衛」。

2014年,「甲磺酸伊馬替尼合成生產項目」被列入「6·18」項目成果轉化資金項目中,獲得福建省發改委專項資金扶持。截至目前,這一項目已完成投資1335萬元,建成一條年產甲磺酸伊馬替尼5000公斤的生產線。

李永介紹說,2016年年初,南方製藥生產的甲磺酸伊馬替尼已獲得臨床批件,目前正在進行人體等效性臨床(BE)實驗。預計在這2年內,所有審批、臨床實驗程序都將走完,從而獲得生產批件,2019年左右,「格列衛」將批量上市。

對於許多癌症患者來說,「格列衛」上市,不吝是重大利好。李永說,當前進口的瑞士「格列衛」每瓶售價在2.5萬元左右,而南方製藥上市的「格列衛」售價將只是其十分之一左右。

對醫藥界來說,10多年間一直是舶來品的「格列衛」及其產業鏈,到時候將被國產的「格列衛」取代。同時,「格列衛」也將走出國門,給全世界癌症患者帶去福音。而僅就這項藥物來說,其每年將給南方製藥帶來3000萬元以上的營收,實現稅利200萬元以上。

這項專利成果的轉化,也讓南方製藥躋身國內靶向抗癌藥物企業之列。李永介紹,除了甲磺酸伊馬替尼,公司尚有多種靶向抗癌藥劑獲得臨床批件,目前也在進行人體等效臨床實驗。南方製藥在「6·18」的收穫遠不止於此,2015年第十三屆「6·18」,南方製藥與福建省林科院、中福海峽(平潭)發展股份有限公司達成合作,開始聯合對南方紅豆杉進行品種選育,並成功選育出含量達萬分之八十的紅豆杉,在保證品種不退化的前提下,含量增加了30%。2016年第十四屆「6·18」,南方製藥又與匈牙利洛特斯龍科技有限公司成功對接,在技術領域達成全面戰略合作關係,提升對紫杉醇的提取技術水平,進一步提升產品加工質量,降低生產成本。

創建於2001年的南方製藥,是目前最大的紫杉烷類原料葯生產基地及全球紫杉烷類產品最重要的供應商之一,產品佔全國市場的60%、全球總量的20%以上。這家葯企的產品線,包括紅豆杉的提取物——紫杉醇(天然)原料葯、其他紫杉烷類提取物粗品、醫藥中間體,30多個品種的產品已形成較為完整的產品樹。這些產品應用於抗腫瘤醫藥市場,對多個領域的癌症具有較好的療效。2014年10月,「南方製藥」成為三明市首家新三板掛牌企業。

暮春時節,南方製藥廠區一片寧靜,技術人員在車間里埋著頭忙碌著。廠房外,種了10多年的紅豆杉,已長得根深葉茂、鬱鬱蔥蔥。

這是無人機拍攝到的福建南方製藥股份有限公司藥物製劑大樓外景。肖和勇 攝

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