臍帶血新用途！自然殺傷細胞進入癌症臨床試驗階段

免疫細胞具有識別和殺死許多類型受感染或異常細胞的強大能力，於是科學家們巧妙地把免疫細胞設計成可特定靶向追捕腫瘤細胞的「精準武器」，以治療癌症。隨著諾華（Novartis）公司更加接近於獲得 FDA 的相關批准，有望上市首個 CAR- T 產品 tisagenlecleucel-T；科學家們繼續不懈努力，尋求可改進這種新型免疫腫瘤治療方法，藉助於免疫細胞的種種功能來治療白血病。 近日，來自德克薩斯大學 MD Anderson 癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人員從臍帶血來獲得靈感，開發新型的免疫療法，這一成果以論文形式發表在知名學術期刊《Leukemia》上。

Tisagenlecleucel- T 療法首先由賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）的科學家開發，諾華公司進一步臨床開發，它是通過從癌症患者體內獲取的血液細胞製成：研究人員從血液中分離出 T 細胞，並在其細胞表面插入靶向 CD19 的嵌合抗原受體（CAR）；CD19 是表達在某些血液癌細胞上的抗原。相比之下，MD Anderson 癌症中心的做法涉及捐獻的臍帶血：逐步分離自然殺傷細胞（natural killer cells，NK），並在其中插入 CD19 靶向的 CAR。

▲自然殺傷（NK）細胞活化受到通過激活和抑制性受體介導信號之間的平衡調節（圖片來源：《Nature Reviews | Immunology》）

該小組的臨床前研究表明，可以通過工程化修改衍生自捐贈臍帶組織的自然殺傷細胞，以尋求消滅某些類型的白血病和淋巴瘤細胞。科學家們的創新遺傳工程技術不僅可以增強這些自然殺傷細胞持久性，更重要是嵌入一個自殺基因：如果自然殺傷細胞導致嚴重的炎症反應（諸如細胞因子釋放綜合征），它們會被「自我消亡」，防止進一步的毒副作用。因為這些嚴重炎症反應，行業內外對目前正在進行的 CAR- T 臨床試驗關注頗多。

▲幹細胞移植和細胞學教授 Katy Rezvani 博士（圖片來源：MD Anderson）

今年 6 月份，醫學科研人員在 MD Anderson 癌症中心進行了這一項涉及臍帶血衍生的嵌合抗原受體天然殺傷細胞臨床研究，首次進入人體試驗 1 / 2 期階段，用於治療複發或耐藥性慢性淋巴細胞性白血病（CLL），急性淋巴細胞性白血病（ALL）或非霍奇金淋巴瘤。所有這些癌症疾病都是另一個涉及免疫應答的白細胞類型 B 細胞引起的禍害。主持這一研究的幹細胞移植和細胞學教授 Katy Rezvani 博士說道：「自然殺傷細胞是免疫系統中最有效的『殺手』，但它們是『短命鬼』：癌症細胞往往乘機可以逃避患者自身 NK 細胞的進攻，病症進一步進展。」

她繼續說道：「我們選擇的臍帶血來源 NK 細胞，通過遺傳工程配備了一種受體，於是可以將其聚焦於 B 細胞惡性腫瘤，並且通過白細胞介素 15 來以幫助它們在體內持續更長時間——可能達到數月時間，而不是通常的兩到三周。這一策略很有希望解決這些腫瘤治療過程中的難題挑戰。」

在淋巴瘤和 CLL 的細胞系及小鼠模型中，與單純給予無修飾的 NK 細胞相比，靶向 CD19 的 NK 細胞有效殺死癌細胞並延長動物的存活。同時也發現，向 CD19 受體中添加 IL-15 對增加 NK 細胞持續性和增強其活性是至關重要的。NK 細胞不同於其更知名的免疫系統表親 T 細胞：兩者都是白細胞，但 T 細胞是高度專業化的「獵人」，它們尋找攜帶特異抗原靶的入侵物或異常細胞，殺死它們，然後永遠記住這一抗原靶標。自然殺傷細胞則具有一系列抑制和激活受體，它們一起協調工作，使自然殺傷細胞能夠探測更多種類的感染物、應激或異常細胞。

通過使用病毒載體，研究人員將 CD19 CAR、IL-15 基因和可誘導的基於半胱天冬酶 - 9 自殺基因轉導進入從臍帶血獲取的 NK 細胞。與未經修飾的 NK 細胞相比，細胞株系測試發現工程化 NK 細胞是針對淋巴瘤和 CLL 細胞的更有效殺傷武器，並且表明工程化細胞的殺傷能力與天然殺傷細胞的非特異性細胞毒性無關。另一項實驗顯示，經遺傳改造的臍帶血 NK 細胞比從 CLL 患者自體獲得的遺傳改造 NK 細胞更有效地殺死 CLL 細胞，突出顯示需要健康來源的臍帶血 CAR 工程化 NK 細胞，而不是使用患者自己的細胞。

為了避免相關毒性，研究人員納入了半胱天冬酶 - 9 自殺基因，可以通過用小分子二聚體處理來激活基因表達，殺死 NK 細胞。

上述這一臨床試驗是由 MD Anderson 癌症中心的「登月計劃（Moon Shots Program™）」提供資助，旨在基於科學發現更快地開發拯救生命的療法進展。

參考資料：

[1] Genetically enhanced, cord-blood derived immune cells strike B-cell cancers

[2] Cord blood inspires an alternative to CAR-T for treating blood cancers