腫瘤患者的味覺變化

味覺和嗅覺是維持人類生命的重要因素，他們能驅動食物的攝入來獲得維持機體功能的能量和營養。 這些感官還能夠為食物或者環境帶來的毒素提供警告的信息[1]。舌頭上密布著大量突起，即舌乳頭，每個乳頭中有一個到上百個味蕾。味覺的產生是由位於味蕾中的味受體細胞（taste-re-ceptor cell，TRC）接收到呈味物質的刺激，編碼形成神經電信號並通過感覺神經傳送到大腦皮層，最終通過大腦綜合神經中樞系統分析后產生的，圖1[2]。從生理角度分類，人類能夠識別的基本味覺只有酸、甜、苦、咸、咸五種。通俗意義上的辣、麻、澀等味道實際上並非由味蕾感知，例如辣味是辣椒素受體受到刺激后產生的一種痛覺，麻味是一種振動感，而澀味是一種收斂感覺。從對腫瘤患者進行味覺研究的大量文獻中看，澀味、金屬味、化學味等由其他感官帶來的影響也被囊括為研究的對象。

味覺改變的發生可能來源於腫瘤本身、腫瘤的治療或者是其他社會和情緒的影響[3]。味覺的紊亂可以分為四個方面：味覺喪失、味覺減退、味覺障礙和味幻覺。腫瘤患者味覺和嗅覺異常的原因有很多，如感官受體細胞的損傷、神經活性的反常、鋅的缺失和黏膜炎[3,4]。味覺和嗅覺的紊亂影響了很大一部分腫瘤患者的生活質量（quality of life，QOL）。

1.味覺改變的癥狀

1.1 味覺敏感度的改變

腫瘤患者的味覺敏感度一般用味閾來進行定量，而味閾可以通過化學的單盲「三滴法」（forced choice-three stimulus drop technique）或者「電味覺測試儀」（electrogustometer，EGM）來測定。其中三滴法需要調製不同濃度的甜、咸、酸、苦的溶液並讓受試者分辨其與水的區別，受試者能嘗出的最低濃度即為此味覺的辨別閾。EGM的工作原理為：用微電流（微安級）刺激味覺感受細胞，使其發生去極化併產生動作電位，從而引起味覺傳入神經，在中樞產生味感，最小刺激電流強度可代表味閾[5]。Berteretche MV等[6]用EGM測定110位腫瘤患者和170位健康人員，發現腫瘤患者的味覺閾限比對照組顯著提高，這意味著味覺敏感性的缺失。Fernando IN等[8]測定接受進行過化療的頭頸癌患者的味閾，發現味覺損失在放療處理中與舌頭的比例顯著相關[7]。Yamashita H等的研究也表明，當放射區域避開了舌頭前三分之一區域時，患者幾乎沒有出現味覺缺失的癥狀。

每種基本味覺的敏感性受到腫瘤和治療方法的影響是不同的。Steinbach S等[9]對87名接受化療治療的患者進行了跟蹤測試，發現接受化療後患者的4種基本味覺敏感度均顯著降低，其中對鹹味感知的質量下降最為明顯。DeWys WD和Walters K對50名並未接受過化療或者結束化療至少一周時間的腫瘤患者與23名對照者的研究表明，腫瘤患者的甜味閾值顯著提高，而苦味閾值有所下降[10]。Sánchez-LaraK等[11]進行了30個接受化療患者和30個健康人的對比實驗，結果發現腫瘤患者的甜味和苦味的閾值更高。圖2中綜合了Yamashita H，Ripamonti C等人的研究結果並將其與紐迪希亞製藥（無錫）有限公司的98名健康員工的感官評測結果相比較,顯示癌症患者對四種基本味覺的閾值平均值相對於健康人群均有所上升，即敏感度下降。其中苦味的差別最為明顯[8,12]。通過高選擇性的抑制hedgehog通路從而起到治療作用的基底細胞癌靶向藥物Vismodegib副作用之一即為改變患者味覺。研究表明Vismodegib顯著降低小鼠對甜與苦的敏感度，圖3[36]。

註：採用雙瓶味覺測試法，其中甜味參照物為600mmol/L蔗糖溶液（A），苦味參照物為50nmol/L苯酸苄銨醯胺溶液（B）。考察標準為24小時內參照物攝入與純水攝入的比例，引自參考文獻36。

1.2 味覺品質的改變

在化療過程中，腫瘤患者報告的味覺改變包括「化學味」、「金屬味」、「藥味」和「苦味」。患者很難準確的描述這些味覺感受，因而很難確定它們是否屬於同一種感受。金屬味是接受化療的腫瘤患者最常提及的感受，被認為是一種幻味覺。目前還不明確金屬味的起源是真實的幻覺還是外部的暗示。誘發金屬味覺的鹽包括鐵鹽、銅鹽和鋅鹽。其中硫酸亞鐵（FeSO4）已經被用在食品感官評價中作為標準參照物。

Rhodes VA等[13]發現已經報道的研究中腫瘤患者有金屬味覺的患病率很高，40%接受CAF（環磷醯胺+阿黴素+5-氟尿嘧啶）的患者報告了金屬味，27%的接受CMF（環磷醯胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶）的乳腺癌患者報告了苦味。Ravas-coP[14]研究發現，77％接受CAF和順氯胺鉑的腫瘤患者在1~6個療程后報告了味覺變化，其中金屬、苦、扭曲和甜味被提及最多。Jensen SB等[15]人查閱大量文獻發現金屬味覺的發病率在不同種類的腫瘤、不同的化療方案以及不同的療程階段中高達9.7%~78%。醫務工作者需要提高對此不良反應的認識來改進對患者的治療。

1.3 厭惡食物

患者通常會拒絕那些令他們聯想到胃腸道不適癥狀的食物。食物厭惡通常源於食慾減退以及攝入的食物種類減少，能夠引起體重丟失、營養不良。綜合文獻，30%~55%接受化療和放療的患者會有食物厭惡的癥狀。由於發病的具體時間、發病強度以及持續時間等在不同癌症患者中存在很大的區別，食物厭惡的模式還不能被全面地表述。Mattes RD等[16]人發現在接受化療的76個患者中，食物厭惡出現在化療的第一個療程后，但持續的時間不長。Dewys WD等[17]發現，在一部分患者中食物厭惡的發病頻率呈間歇式，但另一部分患者食物厭惡的癥狀會逐步加重。

1.4 口腔乾燥

口腔乾燥不屬於味覺或者嗅覺紊亂，但與味覺的變化有很高的相關性。口腔乾燥相關的味覺改變的發病機制目前仍不明確，但推測源於唾液流的減少從而干擾到風味分子到嗅覺和味覺受體的運輸。BerkL B[18]和Kokal WA[10]等人發現腫瘤患者的口腔乾燥來源於輻射引起的唾液腺的損傷，這會導致唾液分泌的減少還有唾液黏度的增加。口乾症患者的唾液比正常人蛋白濃度高很多。唾液蛋白的作用機制是已知的，通過與食物的揮發性芳香族化合物結合從而影響鼻后香氣感知；因此，唾液成分的變化也可能與味覺改變相關。但這一結論有待商榷，因為其他對接受放射治療的腫瘤患者的研究並沒有檢測到在輻射引起的唾液蛋白濃度或組成的變化。Fernando IN等[7]以問卷的形式評估了接受過頭頸部位放療的患者的口腔乾燥情況，發現口乾症的發生和強度與舌頭和腮腺接受輻射的比例成顯著相關。

2.味覺改變的機制

2.1 感官接受細胞的損傷

接受化療的腫瘤患者的感官抱怨一般被認為與化療藥物的毒性相關。儘管化療的目的為靶向作用於快速分化的腫瘤細胞，但體內其他一些快速分化的細胞（例如腸黏膜細胞）也不可避免的會受到損傷。味覺和嗅覺的接收細胞都屬於快速繁殖的細胞（繁殖周期分別為10天和30天），因此對化療的毒性效應均高度敏感。

與味覺改變相關的抗腫瘤藥物包括：順氯胺鉑、卡鉑、環磷酸胺、阿黴素、5-氟尿嘧啶、左旋咪唑和氨甲葉酸。很多化療藥物在高濃度時呈苦味，一旦進入口腔或者鼻腔，便會通過唾液被嘗到或者聞到。另一種藥物進入嘴裡的途徑是通過來自於血漿的齦溝液，在咀嚼的過程中可以進入嘴或者鼻腔里[19]。

放療像化療一樣也會損傷感官接收細胞。味覺接收細胞受到輻射刺激或損害的患者經常會抱怨有金屬味覺。在放射治療中由於嗅覺接收細胞也受到損傷，嗅覺損傷通常伴隨著味覺改變[7]。

小鼠研究表明靶向藥物Vismodegib可以引起味蕾大小和單位味覺細胞數量的顯著減少。同時減少的還包括味蕾中的Ki67及Shh（Sonichedgehog）表達細胞，負責感知甜味和苦味的Cβ2-及α-味轉導素表達細胞，負責調節甜味敏感度的T1R3、胰高血糖素樣肽-1及胰高血糖素表達細胞[36]。

2.2 異常的神經活動

腫瘤的治療方法除可能影響受體細胞外，也可能影響神經活性。鼓索神經的異常敏感可以在不需要刺激味覺受體和相應的味覺分子出現的條件下即導致特別的味覺感知[21]。腫瘤藥物可能損傷神經元細胞從而改變味覺傳導通路。但是味覺閾值的測試顯示，接受高毒性神經藥物和低毒性神經藥物治療的患者味覺靈敏度沒有顯著性差異[27]。

Pattison RM等[1]人的實驗表明，顯示出較低的苦味閾值和較好的區彆氣味能力的患者組有較高水平的免疫細胞衍生副產物，如血漿細胞因子、腫瘤壞死因子α、白介素1β和白細胞介素6。一項大鼠研究表明，脂多糖作為人體免疫產物的同系物，可能會激活鼓索神經。這一發現說明味覺可以通過免疫細胞衍生的副產物(細胞因子)刺激味覺神經系統來調節[1]。

2.3 黏膜炎

味覺改變也可能源於口腔黏膜炎，這是頭頸部放療和某些化療藥物的常見併發症。黏膜炎是消化道內膜疼痛、發炎及潰瘍的癥狀。在骨髓移植治療中，幾乎100%的患者都會由於大劑量的化療引發口腔和胃腸道黏膜炎，約40％的患者患有潰瘍性口腔黏膜炎。口腔併發症如黏膜炎、口乾、水泡與腫瘤患者味覺損傷顯著相關。黏膜炎損害口腔上皮細胞膜，並可能導致細胞因子在黏膜炎的部位增加氧化應激而更容易氧化。口腔上皮細胞的脂質過氧化作用產生的羰基化合物可能引起異味味覺感知的形成[1]。

2.4 鋅的缺失

鋅也可能與味覺和嗅覺異常相關。許多臨床觀察結果支持了鋅有助於維護正常味覺感知的假說。鋅很容易由於腫瘤患者的高代謝率、營養不良以及惡液質而被耗盡。一些抗癌藥物具有硫氫基，後者可以結合併螯合包括鋅在內的重金屬離子，從而中斷味細胞再生。鹽的平均識別閾值可能在鋅耗盡后的一段時期內增加，但這種現象在鋅補充后是可逆的。

Halyard MY等[20]人總結了鋅的缺失導致味覺紊亂的機制。鋅在DNA合成、細胞分裂和蛋白質合成等各種細胞處理中是必不可少的。缺鋅導致蛋白質合成和味蕾細胞分裂的延遲，從而引起味覺的紊亂。在例如肺癌等惡性疾病中，鋅很可能被腫瘤細胞消耗用以進行腫瘤細胞DNA的合成。

3.味覺改變的影響

味覺改變是一種令人困擾的體驗。在過去的研究中，有著味覺改變癥狀的患者常常抱怨「食物沒有任何味道」、「食物吃起來像紙板」[21]。Boltong A等[22]人對10位化療患者以及4位護理人員進行了一系列的訪談，其中首要的抱怨即為對食物的興趣降低。Rehwaldt M等[23]人對42位接受化療並有味覺改變癥狀的淋巴癌、乳腺癌、肺癌以及卵巢癌患者進行了調查，其中75%的對象認為味覺改變影響了他們進食的能力，73%的對象報告出現了食慾減退的癥狀。這些常見癥狀會顯著影響患者的進食量，從而進一步導致體重丟失，營養不良並影響到患者的QOL。

3.1 體重丟失

體重丟失是營養不良的一個重要指標。HuangHY等[24]人觀察了放射治療對鼻咽癌患者體重的影響，在37個樣本中，35個樣本在放療結束時出現了平均3.9公斤的減重，相當於自重的6.1%。一個樣本由於持續接受腸內營養，在治療階段增加了4.3公斤，這個結果反映了攝取食物與營養對於維持患者體重的重要性。劉志敏等人對存在與不存在味覺改變癥狀的腫瘤患者進行了一個對比，發現在沒有味覺改變的患者中，只有19.5%的患者出現了體重丟失的癥狀;而在出現味覺改變的患者中，這一比例高達72.59%[25]。Hut-tonJ等[26]人的研究指出，相較於沒有明顯味覺改變的晚期腫瘤患者，有嚴重味覺改變的患者平均每天少攝入1000千卡的熱量，在6個月中的減重百分比高出了前者7%。結果發現有自我感知味覺困擾的患者出現營養不良的風險更高。BrisboisDT等[21]人進行了相似的研究並得出了與HuttonJ一致的結論。出現嚴重味覺改變的小組平均每天少攝入約700千卡的能量並多減重8%。

3.2 QOL下降

除了體重丟失，味覺改變對患者還有其他的影響。Rehwaldt M等[23]人發現，71%的研究對象認為味覺改變對他們去超市購買食物、做飯、吃飯、與家人休閑娛樂以及與朋友社交產生了影響。為了更全面的衡量味覺變化對腫瘤患者的影響，QOL通常被作為衡量指標。Shun SC等[35]人持續跟蹤了99位接受立體定向放射治療的肝癌患者，觀察QOL的影響因素，發現在接受放射治療前，患者的總體QOL已經偏低。經過6周的放療后，食慾降低成為對QOL影響最大的癥狀之一。Zabernigg A等[27]人對197位腫瘤患者進行了「歐洲腫瘤研究與治療組織腫瘤患者生存質量量表C30」（European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30，EORTC QLQ）問卷調查，發現味覺改變與QOL的一些方面有著顯著的關聯，尤其是食慾減退和疲勞兩方面。Hutton J和Brisbois DT等人運用了「食欲不振惡病質綜合症治療的功能性評價表」（Functional Assessment of Anorexia/Cachexia Therapy，FAACT）問卷對QOL進行打分。該問卷綜合考察了生理狀況，功能狀況，社交/家庭狀況，情緒狀態以及與厭食惡病質相關的營養狀況。兩項研究得出了一致的結論，即味覺與嗅覺改變的抱怨與QOL營養相關領域的分數密切相關。有嚴重味覺變化的患者QOL分數降低了20~30分。調查顯示改變的味覺限制了食物的攝入並可能造成嚴重影響並給患者帶來痛苦[21,26]。

4.管理策略

由於味覺改變能夠引起營養不良並嚴重影響患者的QOL，通過合適的方法緩解該癥狀對腫瘤患者的臨床護理尤為重要。

4.1 保護健康的組織

如上所述，放射治療中的味覺改變可能是由唾液腺、口腔黏膜或者味蕾受到射線破壞引起的。一些新的技術，包括適型放療、調強放療以及圖像引導放療可以儘可能多的避開主要唾液腺和味覺接受器，能儘可能縮小輻射區域[1,28]。但是，這些新技術對於減輕味覺改變的功效還需要更進一步的研究。

氨磷汀，一種細胞保護製劑，被報道能夠通過保護健康的器官組織不受化療/放療引發的氧化破壞從而有助於緩解味覺改變的癥狀。但同時也有研究指出氨磷汀本身會帶來包括金屬味覺、口腔乾澀等不良反應[18,29-31]。

清除自由基以及過渡金屬螯合劑療法能夠保護唾液細胞的DNA不受損害並且刺激細胞增殖，因此也有文獻提到可以作為緩解味覺改變的一種方案[28]。

4.2 藥物治療

由於鋅缺乏被發現與味覺改變相關聯，很多研究考察了腫瘤患者給予含鋅的藥物對味覺變化的影響。Yamagata T等[32]人的研究顯示，在2周化療中接受了含鋅補液輸液的肺癌患者通過測量味覺閾限電信號沒有出現進一步的味覺紊亂，而沒有接受額外鋅補給的對照組100%表現出了味覺紊亂進一步加深的癥狀。Ripamonti C等[12]對在頭頸區域接受放療的腫瘤患者進行了研究，發現對比接受安慰劑與接受硫化鋅的患者，前者有著明顯退化的味覺靈敏度，而接受硫化鋅治療的患者在放療結束1個月後有著更快的味覺恢復。另一方面，Halyard YM等[20]人對169名接受頭頸區域放療的腫瘤患者進行的雙盲安慰劑對照測試卻得出了相反的結論：硫化鋅對改善味覺改變的癥狀以及加速後續味覺恢復均沒有幫助。樣本量過小以及不同的評估方式也許能夠解釋不同結論，同時也表明有必要對鋅在味覺改變中起到的影響進行深入研究。

抗氧化劑與螯合劑有可能通過減少脂質氧化從而減輕金屬口感。研究表明這一類別藥物中乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid,EDTA）與乳鐵蛋白是最有效的。有人在對22名健康成人進行的實驗中發現，乳鐵蛋白能夠完全消除金屬味道[33]。這項發現可能運用到金屬味覺強烈的腫瘤患者。

氯硝西泮在神經性口腔疾病管理中的應用使其也有潛力用於減少腫瘤患者的味覺變化。壞死性腫瘤患者的味覺可能是由革蘭氏陰性細菌的過渡生長造成的，這種情況下可以局部或全身使用抗生素[3]。

4.3 患者教育與自我管理策略

患者教育是管理厭食和味覺改變中一項最基本的護理原則[4]。文獻中可以找到很多可能有助於患者面對味覺變化的建議與方法，表2。Rehwaldt M等[23]研究顯示使用了味覺改變建議表的患者中，絕大部分（74%~87%）認為其有用。McDaniel WR等[34]人給接受化療的乳腺癌患者播放感官信息錄像帶，收到了正面的反饋，這些預先的教育幫助患者對味覺改變做出更好的準備，降低了癥狀發生的頻率，減輕了癥狀的困擾。研究同時指出對不同的患者應該定製不同的教育與自我看護策略。不同的治療方式，例如化療或者放療，以及化療方案的不同都會引起不同的味覺變化；而特定的護理方式針對不同的味覺變化也有不同甚至截然相反的效果[23]。不同文化、生活背景的患者針對同一種方案也可能產生不同的反應。表3歸納了應對味覺變化的總體建議。

5.結論

腫瘤以及腫瘤治療引起的味覺改變是普遍並且複雜的。很多文獻對味覺改變的類型、原理以及治療處理進行了研究。但這些研究大部分都受制於有限的樣本量。不同的腫瘤類型、治療周期、治療方案、患者病況也為這些研究帶來了過多的變數。因此想要真正了解腫瘤引發的味覺改變的本質原因還需要更深入的研究。在對腫瘤患者的護理中應該特別重視患者教育，因為它能幫助患者面對味覺變化這一癥狀並提升他們的QOL。在今後的腫瘤患者臨床護理中，定製化的餐食及額外的營養支持有潛力成為一個熱點。

參考文獻

1. Hong JH, Omur-Ozbek P, Stanek BT, et al. Taste and odor abnormalities in cancer patients. J Support Oncol. 2009;7(2):58-65.

2. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJP, et al. The receptors and cells for mammalian taste. Nature. 2006;444(7117):288-294.

3. Epstein JB, Barasch A. Taste disorders in cancer patients: pathogenesis, and approach to assessment and management. Oral Oncol. 2010;46(2):77-81.

4. Sherry VW. Taste alterations among patients with cancer. Clin J Oncol Nurs. 2001;6(2):73-77.

5. Ovesen L, Sørensen M, Hannibal J, et al. Electrical taste detection thresholds and chemical smell detection thresholds in patients with cancer. Cancer. 1991;68(10):2260-2265.

6. Gamper E-M, Zabernigg A, Wintner LM, et al. Coming to your senses: detecting taste and smell alterations in chemotherapy patients. A systematic review. J Pain Symptom Manag. 2012;44(6):880-895.

7. Fernando IN, Patel T, Billingham L, et al. The effect of head and neck irradiation on taste dysfunction: a prospective study. Clin Oncol. 1995;7(3):173-178.

8. Yamashita H, Nakagawa K, Nakamura N, et al. Relation between acute and late irradiation impairment of four basic tastes and irradiated tongue volume in patients with head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol. 2006;66(5):1422-1429.

9. Steinbach S, Hummel T, Bohner C, et al. Qualitative and quantitative assessment of taste and smell changes in patients undergoing chemotherapy for breast cancer or gynecologic malignancies. J Clin Oncol. 2009;27(11):1899-1905.

10. Kokal WA. The impact of antitumor therapy on nutrition. Cancer.1985;55(S1):273-278.

11. Sánchez-Lara K, Sosa-Sánchez R, Green-Renner D, et al. Influence of taste disorders on dietary behaviors in cancer patients under chemotherapy. Nutr J. 2010;9(15):1-6.

12. Ripamonti C, Zecca E, Brunelli C, et al. A randomized, controlled clinical trial to evaluate the effects of zinc sulfate on cancer patients with taste alterations caused by head and neck irradiation. Cancer.1998;82(10):1938-1945.

13. Rhodes VA, McDaniel RW, Hanson B, et al. Sensory perception of patients on selected antineoplastic chemotherapy protocols. Cancer Nurs. 1994;17(1):45-51.

14. Ravasco P. Aspects of taste and compliance in patients with cancer. Eur J Oncol Nurs. 2005;9:S84-S91.

15. Jensen SB, Mouridsen HT, Bergmann OJ, et al. Oral mucosal lesions, microbial changes, and taste disturbances induced by adjuvant chemotherapy in breast cancer patients. Or Surg Or Med Or Pa. 2008;106(2):217-226.

16. Mattes RD, Arnold C, Boraas M. Learned food aversions among cancer chemotherapy patients. Incidence, nature, and clinical implications. Cancer. 1987;60(10):2576-2580.

17. Dewys WD, Walters K. Abnormalities of taste sensation in cancer patients. Cancer. 1975;36(5):1888-1896.

18. Berk LB, Shivnani AT, Small Jr W. Pathophysiology and management of radiation-induced xerostomia. J Support Oncol.2005;3(3):191-200.

19. Comeau TB, Epstein JB, Migas C. Taste and smell dysfunction in patients receiving chemotherapy: a review of current knowledge.Support Care Cancer. 2014;9(8):575-580.

20. Halyard MY, Jatoi A, Sloan JA, et al. Does zinc sulfate prevent therapy-induced taste alterations in head and neck cancer patients? Results of phase III double-blind, placebo-controlled trial from the North Central Cancer Treatment Group (N01C4). Int J Radiat Oncol. 2007;67(5):1318-1322.

21. Brisbois TD, de Kock IH, Watanabe SM, et al. Characterization of chemosensory alterations in advanced cancer reveals specific chemosensory phenotypes impacting dietary intake and quality of life. J Pain Symptom Manag. 2011;41(4):673-683.

22. Boltong A, Keast R, Aranda S. Experiences and consequences of altered taste, flavour and food hedonics during chemotherapy treatment. Support Care Cancer. 2012;20(11):2765-2774.

23. Rehwaldt M, Wickham R, Purl S, et al. Self-care strategies to cope with taste changes after chemotherapy. Oncol Nurs Forum. 2009;36(2):E47-E56.

24. Huang HY, Wilkie DJ, Schubert MM, et al. Symptom profile of nasopharyngeal cancer patients during radiation therapy. Cancer Pract. 2000;8(6):274-281.

25. 劉志敏 , 康琳 , 石書琴 , 等 . 癌症患者味覺改變與體重變化的臨床觀察及護理 . 河北醫藥 . 2007;29(6):645.

26. Hutton JL, Baracos VE, Wismer WV. Chemosensory dysfunction is a primary factor in the evolution of declining nutritional status and quality of life in patients with advanced cancer. J Pain Symptom Manag . 2007;33(2):156-165.

27. Zabernigg A, Gamper EM, Giesinger JM, et al. Taste alterations in cancer patients receiving chemotherapy: a neglected side effect? Oncologist. 2010;15(8):913-920.

28. Ruo Redda MG, Allis S. Radiotherapy-induced taste impairment.Cancer Treat Rev. 2006;32(7):541-547.

29. Genvresse I, Lange C, Schanz J, et al. Tolerability of the cytoprotective agent amifostine in elderly patients receiving chemotherapy: a comparative study. Anti-Cancer Drugs. 2001;12(4):345-349.

30. Vissink A, Burlage FR, Spijkervet FKL, et al. Prevention and treatment of the consequences of head and neck radiotherapy. Crit Rev Oral Biol M. 2003;14(3):213-225.

31. Büntzel J, Glatzel M, Kuttner K, et al. Amifostine in simultaneous radiochemotherapy of advanced head and neck cancer. J Support Oncol. 2002;12(1):4-13.

32. Yamagata T, Nakamura Y, Yamagata Y, et al. The pilot trial of the prevention of the increase in electrical taste thresholds by zinc containing fluid infusion during chemotherapy to treat primary lung cancer. J Exp Clin Canc Res. 2003;22(4):557-564.

33. Ijpma I, Renken RJ, Ter Horst GJ, et al. Metallic taste in cancer patients treated with chemotherapy. Cancer Treat Rev. 2015;41(2):179-186.

34. McDaniel RW, Rhodes VA. Development of a preparatory sensory information videotape for women receiving chemotherapy for breast cancer. Cancer Nurs. 1998;21(2):143-148.

35. Shun SC, Chiou JF, Lai YH, et al. Changes in quality of life and its related factors in liver cancer patients receiving stereotactic radiation therapy. Support Care Cancer. 2008;16(9):1059-1065.

36. Yang H, Cong W, Yoon JS, et al. Vismodegib, an antagonist of hedgehog signaling, directly alters taste molecular signaling in taste buds. Cancer Med-US. 2015;4(2):245-252.

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