不要開錯化驗單！BNP與NT-proBNP大不同

利鈉肽（Natriuretic peptide, NP）家族成員眾多，臨床醫生最關心的是 B 型利鈉肽（Brain Natriuretic Peptide, BNP）。

BNP 存在於心室隔膜顆粒中，其分泌有賴於心室的容積擴張和壓力負荷增加。當心肌細胞收到牽拉刺激后，首先分泌 B 型利鈉肽原前體 (precursor pro-B-type natriuretic peptide ，pre-proBNP)，隨後形成 B 型利鈉肽原（pro-B-type natriuretic peptide，proBNP），proBNP 在內切酶的作用下裂解為有利鈉、利尿、擴血管等生物活性的 BNP 和無生物活性的 N 末端 B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）（圖 1）。BNP 主要在大血管等部位降解，而 NT-proBNP 主要經腎臟排泄。因此測定血漿中的 BNP 或者 NT-proBNP 水平可以對心衰進行診斷和評估。

圖 1 BNP 生成及代謝示意圖

pre-proBNP：B 型利鈉肽原前體；proBNP ：B 型利鈉肽原；BNP ：B 型利鈉肽；NT-proBNP：N 末端 B 型利鈉肽原

1. BNP 和 NT-proBNP 的比較

BNP 和 NT-proBNP 是由 proBNP 等摩爾裂解而來，二者生物學特點對比見表 1。

表 1 BNP 和 NT-proBNP 的比較

註：BNP ：B 型利鈉肽；NT-proBNP：N 末端 B 型利鈉肽原

NT-proBNP 更長的半衰期似乎有更長的檢測窗口，不容易漏診心衰，但不能即時快速地判定治療效果和目前真實的病情。目前的免疫檢測水平足以準確測定二者在血液中的濃度，含抗凝劑的非硅化玻璃試管也不會過多增加檢驗成本，常溫半天穩定存放已足夠滿足臨床檢驗要求。在 BNP 和 NT-proBNP 眾多不同點中只有受腎功能影響是無法解決的，這一點將在下文詳細闡述。

2. BNP/NT-proBNP 與急性心衰

BNP/NT-proBNP 指標在急性心衰中的臨床價值要大於慢性心衰，在急性心衰中排除截點的可靠程度要大於診斷截點的可靠程度。

（1）BNP/NT-proBNP 在急性心衰中的排除截點

目前在急性心衰中 BNP /NT-proBNP 採用排除截點和診斷截點的雙截點診斷策略，其排除截點比診斷截點更為可靠。BNP 的排除截點為＜100 pg/ml，NT-proBNP 的排除截點為＜300pg /ml，即如果 BNP/NT-proBNP 小於排除截點，急性心衰的可能性很小。

（2）BNP/NT-proBNP 在急性心衰中的診斷截點

BNP 的診斷截點為 ≥300 pg/ml，NT-proBNP 的診斷截點為 ≥450 pg/ml（＜50 歲）、≥900 pg/ml（50～75 歲）、≥1800 pg/ml（>75 歲），在急性左心衰的診斷中對於 BNP/NT-proBNP 診斷截點應更注意結合臨床表現和其它實驗室檢查綜合判定。

（3）為什麼 NT-proBNP 診斷截點設定年齡分層？

NT-proBNP 受很多因素影響，包括性別、胖瘦、年齡、腎功能等因素。正常健康女性 NT-proBNP 要明顯高於健康男性，肥胖人群 NT-proBNP 水平要低於非肥胖人群，而年齡和腎功能對 NT-proBNP 影響就更大。

早期 NT-proBNP 的診斷指標並沒有設定年齡分層。2008 年 ICON 研究結果發表，這個研究考慮到三個年齡段 NT-proBNP 指標可能會有異質性，根據年齡對受試者做了拆分，畫了三個 ROC 曲線取了三個不同 cutoff 值（圖 2）。採用三個年齡分層校正了年齡對體重和生理性腎功能下降的影響（NT-proBNP 受肥胖和腎功能兩個因素影響），能在不損失指標整體敏感性和特異性的情況下提高指標整體準確率（由 79% 提高到 88%）。

圖 2 ICON 研究三個年齡層 NT-proBNP 診斷急性心衰 ROC 曲線圖

年齡是一個連續性數據資料，人為設定三個年齡分層且截點值差異很大，確也不夠合理。很多研究也在致力於 NT-proBNP 年齡校正公式的研究，但結果並不理想。這個分層只是基於循證學證據較充足的 ICON 研究所作出的推薦，總體上比不採用年齡分層診斷正確率要高，但目前尚沒有被公認的 NT-proBNP 年齡校正公式。在臨床實踐中可以在三個年齡分層的框架下靈活變通進行判斷。

（4）為什麼 NT-proBNP 排除截點沒有設定年齡分層？

因為排除截點陰性預測值已經很高了，進行年齡分層意義並不是很大，也沒有這方面的偱證研究數據。

（5）對於介於診斷截點和排除截點的灰色地帶如何處理？

按年齡分層的 NT-proBNP 診斷截點較不考慮年齡分層的 NT-proBNP 診斷截點（1243 pg/ml）已經大大減少了灰區值出現的可能，但仍有 20% 左右的人群可能落到這個範圍。許多心力衰竭以外的疾病，如心肌缺血、心房顫動、感染/炎症性肺部疾病、癌和其他導致右心室壓力升高的心臟病，包括肺動脈高壓或肺栓塞，都可能是檢測值處於「灰區」的原因。

在急性心衰引發的呼吸困難中，灰區值更多見於癥狀較輕的心衰（NYHAⅡ級）、舒張性心衰以及 BMI 增高者。對 NT-proBNP 處於灰區者，應當結合傳統的臨床指標，如有無咳嗽、是否已經接受利尿劑治療、有無夜間陣發性呼吸困難、頸靜脈怒張、既往心力衰竭史等綜合判定。

3. BNP/NT-proBNP 與慢性心衰

BNP/NT-proBNP 指標在慢性心衰診斷和預后的評估上有一定價值。

（1）BNP/NT-proBNP 在慢性心衰中的排除截點

在慢心衰中 BNP/NT-proBNP 同樣採用雙截點診斷策略。BNP 的排除截點為 ＜35 pg/ml，NT-proBNP 的排除截點為 ＜125 pg/ml，即如果 BNP/NT-proBNP 小於排除截點，慢性心衰的可能性很小。

（2）BNP/NT-proBNP 在慢性心衰中的診斷截點

診斷慢性心衰的 BNP/NT-proBNP 截點難以確定，因為慢性心衰患者的 BNP/NT-proBNP 水平總體低於急性心衰，需要做出的鑒別診斷較多，包括各種可以伴有 BNP/NT-proBNP 不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺動脈高壓、高血壓、房顫等。應結合病史、臨床表現和其他檢查手段的結果進行分析，以進一步提高診斷的準確性。

（3）BNP/NT-proBNP 對慢性心衰預后評估

BNP/NT-proBNP 是心衰患者死亡和再次入院的獨立危險因素。患者入院即檢測 BNP/NT-proBNP 有助於遠期風險的評估。任何時間單次測定的 BNP /NT-proBNP 均有助於危險分層。重複測定會提供更多的預后信息。BNP/NT-proBNP 的預后判斷價值通常優於其他生物標記物，如內皮素、腎上腺髓質素、腫瘤壞死因子α、Ｃ-反應蛋白等。

（4）BNP/NT-proBNP 與 NYHA 心功能分級

慢性心力衰竭患者 BNP/NT-proBNP 水平增高的程度與 NYHA 心功能分級和二維超聲左心室射血分數（LVEF）存在相關性：心功能分級越高、LVEF 越低，BNP/NT-proBNP 增高越顯著。但是很多試圖將 BNP/NT-proBNP 值與 NYHA 心功能分級具體級別及 LVEF 具體數值相對應的研究最終結果均不一致，甚至相互矛盾。

2012年 ESC 心衰指南認為 ，6 分鐘步行試驗、運動平板試驗、NHYA 心功能分級所代表的運動能力，其核心是峰值氧耗量，和 EF、BNP 等所代表的靜息血流動力學測量指標之間的相關性較差；另一方面，NHYA 心功能分級雖然在臨床上廣為使用，但其判定標準受主觀因素影響明顯，同時 II/III 級界定標準較為模糊也進一步造成它與 BNP/NT-proBNP 值之間對應關係較差；最後 BNP/NT-proBNP 尤其是 NT-proBNP 受到影響因素較多，所以在臨床上很難制定其與 NHYA 心功能分級相對應的數值範圍。

BNP/NT-proBNP 在急、慢性心衰中的診斷流程圖見圖 3。

圖 3 BNP/NT-proBNP 在急慢性心衰診斷流程中的作用

4. BNP/NT-proBNP 與射血分數保留的心衰

射血分數保留的心力衰竭既往也稱為舒張性心力衰竭，是指一組具有心力衰竭的癥狀或體征但左心室射血分數正常，以心室舒張功能障礙、順應性減退、僵硬度增高為特點的臨床綜合征。

近年 BNP/NT-proBNP 檢查已經成為舒張性心衰重要的輔助診斷依據。如果患者有心衰的癥狀或體征，同時 EF>50% 且左室舒張末容積指數 <97 ml/m2, 在此前提下如果 BNP>200 pg/ml 或 NT-proBNP>220 pg/ml 併合並有 E/E『＜8、E/A＜1、左房擴大、左室肥厚、肺靜脈血流頻譜 S/D 增高、房顫中的任意一項，可考慮舒張性心力衰竭（圖 4）。

圖 4 射血分數保留性心衰（舒張性心衰）診斷流程

5. BNP/NT-proBNP 與冠心病

冠心病心肌缺血可引起 BNP/NT-proBNP 的升高，主要的機制有心肌缺血缺氧使心室舒縮功能障礙引起心肌牽拉，而心肌缺血缺氧本身也能刺激 BNP/NT-proBNP 的產生，其他因素還包括心率增快、血管收縮、抗利尿作用、心肌肥厚和細胞增生等。因此急性冠脈綜合征（ACS）和慢性穩定性冠心病都會不同程度引起 BNP/NT-proBNP 的升高。對於 ACS， BNP/NT-proBNP 的主要臨床意義在於協助 ACS 引起心衰的診斷，而對於慢性穩定性冠心病其主要臨床意義在於預測遠期死亡風險。

6. BNP/NT-proBNP 與腎功能不全

NT-proBNP 主要在腎臟清除，而 BNP 主要在外周循環清除，部分在腎臟清除，腎功能不全對這兩個指標均會造成不同程度的影響，在應用 BNP/NT-proBNP 指標時要注意以下幾個方面的問題：

（1）由於 GFR 指標與 BNP/NT-proBNP 值之間的研究未能得出一個可為臨床所採納的校正公式或截點，在慢性腎功能不全患者中 BNP/NT-proBNP 指標解讀較為困難，因此臨床參考價值下降。

（2）在臨床中心衰與腎衰常同時存在，互為因果，BNP/NT-proBNP 的解讀更需謹慎。

（3）儘管 NT-proBNP 設定年齡分層截點校正了腎功能隨著年齡增長下降的問題，但並沒有考慮到病理性因素如慢性腎小球腎炎、糖尿病、高血壓病對腎功能的影響，這些疾病對腎功能的影響是獨立於年齡因素之外的，會對 NT-proBNP 產生影響。有研究表明，GFR 每降低 30 ml/min ，NT-proBNP 水平增加一倍，如不考慮年齡分層，NT-proBNP 診斷急性心衰最佳診斷截點在 CKD Ⅳ 期為 7767.5 ng/l，CKD Ⅴ 期為 11215.2 ng/l，要遠高於正常人群不考慮年齡分層的診斷界值 1243 pg/ml。所以不適宜把 NT-proBNP 年齡分層的三個界值推廣到病理腎功能異常，尤其是晚期腎衰的患者，這部分患者並不適合用 NT-proBNP 甚至 BNP 來診斷心衰。

7. BNP/NT-proBNP 與心衰治療藥物

急、慢性心衰治療藥物治療效果的好壞可以直接由 BNP/NT-proBNP 數值的變化進行判斷，因此前幾年並不特彆強調心衰治療藥物對 BNP/NT-proBNP 的影響。但近年心衰治療藥物的研究方向不約而同地轉向 BNP，因為 BNP 具有擴血管、利尿的生物活性，不但是一個良好的檢驗指標，也是一個很有前景的治療藥物。

目前已經投入臨床使用的有兩大類藥物，第一類是外源性人重組 BNP 製劑如：奈西立肽；第二類是抑制體內 BNP 分解藥物如：腦啡肽酶受體抑製劑（ARNI）/血管緊張素雙受體抑製劑沙庫巴曲纈沙坦鈉。這兩類藥物在改善心衰的癥狀和遠期死亡率上均取得不錯的臨床效果，為歐美心衰指南所推薦，已逐漸開始在臨床應用。但這兩類藥物會導致血液循環中的 BNP 非生理性增高，導致 BNP 在一定的藥物周期內不能客觀地反映患者真實的心功能，這種情況下由於 NT-proBNP 基本不受這兩類藥物的影響，是一個更為可靠的檢驗指標。

（本文作者：鄭煒平 林開陽 王曉燕）

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