Trends綜述：植物疫苗，癌症免疫療法的又一「潛力股」

近年來，免疫療法已經成為癌症治療的「實力幹將」，是抗癌史上繼手術、放化療之後的又一變革。其中，除了細胞治療（CAR-T等）、免疫檢查點抑制（Anti-CTLA-4、Anti-PD-1/PD-L1等），癌症疫苗是當下免疫治療的一個熱門方向。科學家們希望能夠利用疫苗引發特異性抗腫瘤免疫反應，實現治療癌症的目標。

根據GBI研究所的報告，癌症疫苗的市場將從2015年的25億美元增長到2022年的75億美元，實現約17%的複合年均增長率。而Infiniti Research的2015年發布的報告更是預測，到2019年，複合年均增長率將超過27%。由此可見，開發癌症疫苗前景樂觀。

目前已上市的癌症疫苗包括HPV疫苗（預防）和前列腺癌疫苗（治療）等，都屬於單株抗體，建立在科學家們對其致癌機理完成了解的基礎之上。對其他們癌症，科學家們主要通過篩查抑制免疫系統的關鍵物質，並研發出疫苗以清除這類物質、啟動免疫機制消滅癌症。所以能夠引發免疫系統對抗癌細胞的抗原（Ag）是癌症疫苗的關鍵。

近日，《Trends in Cancer》期刊發表一篇綜述，以「人用植物疫苗」 （Plant-based vaccines）為主角，闡述了它在抗癌領域已有的研究、發展和未來趨勢。

人用植物疫苗（Plant-based vaccines）是一種將植物基因工程技術與機體免疫機理結合的技術。通常，我們多採用細菌、酵母和哺乳動物細胞作為基因重組疫苗的表達載體。隨著植物轉基因技術的發展，分子醫藥農業利用轉基因植物為載體，以農業生產的方式規模化生產醫用的重組蛋白質及多肽。

植物疫苗技術的實現通常藉助瞬時表達系統或者穩定表達系統，將抗原基因導入植物，使其表達出具有免疫學活性的抗原蛋白。當攜帶有抗原蛋白的植物疫苗以口服或者注射的方式進入人體，會經過抗原呈遞、誘導粘膜或體液免疫響應過程，實現防治疾病的目的。

植物疫苗有兩種製劑類型，包括注射和口服。其中，口服型植物疫苗避免了疫苗冷凍環節，通過激活粘膜免疫，適用於治療胃癌、結直腸癌等胃腸道癌症。相比於傳統疫苗，以植物為載體的疫苗有著成本低、穩定性強、易獲得多價疫苗、安全等優勢。

植物抗癌疫苗的工作原理：植物細胞藉助穩定和瞬時表達系統表達重組的腫瘤相關抗原（TAAs）。其中穩定表達系統為研製口服疫苗提供了可能，而瞬時表達系統需要純化步驟表達疫苗抗原，便於胃腸道輸送。

疫苗進入機體后，腫瘤抗原會被樹突狀免疫細胞吞噬。樹突狀免疫細胞會通過抗原呈遞喚醒免疫系統，從而靶向帶有這種表面抗原的腫瘤細胞。其中，1型和2型輔助性T細胞（Th1/Th2）會分泌細胞因子刺激免疫防禦，細胞毒性T淋巴細胞（CTL）誘導癌細胞凋亡、漿細胞分泌抗體、自然殺傷細胞（NK）和巨噬細胞消滅癌細胞。（具體如下圖所示）

過去二十年裡，植物疫苗對抗癌症已經有所成效，在安全和成本上有著獨特的優勢。已有的臨床前評價展示了植物抗癌疫苗潛在的預防和防治效果。迄今為止，植物疫苗對抗癌症最突出的成效是個性化治療非霍奇金淋巴瘤，目前該疫苗正處於臨床試驗中。

綜述列舉了已有的植物抗癌疫苗的研究進展，並重點描述了植物疫苗在防治肝細胞癌、宮頸癌、胃癌、EB病毒相關癌症、結直腸癌、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌7大多發癌症已取得的成果。小編摘取HBV疫苗和HPV疫苗兩部分進行了整理：

乙型肝炎病毒（HBV）持續感染會引發慢性乙型肝炎，進而埋下肝衰竭、肝硬化和肝癌的隱患。雖然預防性乙肝疫苗、抗病毒治療藥物已經上市，但是全球已有約1/3的人口感染HBV，每年有近80萬人死於HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌。

目前，乙肝預防疫苗採用的抗原主要是病毒表面抗原（(S-HBsAg）和病毒核心抗原（HBcAg）。已有動物試驗證實，由表達於煙草的乙肝病毒表面抗原製成的疫苗，能夠激活小鼠體內的免疫細胞，並表達出高濃度的抗體。已有研究表明，以植物為載體而製成的乙肝注射性疫苗能夠作為傳統乙肝疫苗的替代品。

除了注射性疫苗，口服型植物乙肝疫苗也取得了一定進展。科學家們已經研發出在細胞核內穩定表達HBsAg的玉米，而且來源於該轉基因玉米的脫脂胚芽粉含有具有免疫活性的抗原，這意味著脫脂胚芽粉可以作為製備口服疫苗的材料。研究人員選取傳統的乙肝疫苗（Recombivax）和口服型植物疫苗進行對照試驗，結果證實服用植物疫苗的小鼠，其糞便和血液中的免疫球蛋白水平均高於注射傳統乙肝疫苗的小鼠。更重要的是，小鼠體內的免疫球蛋白在1年後依然維持著穩定的表達水平。口服型植物疫苗能夠長期運輸且不需要冷凍儲藏。

世界衛生組織（WHO）數據揭示，宮頸癌是發展家女性第二大常見癌症，也是致死率最高的癌症之一。但是，宮頸癌也是目前唯一病因明確、可早發現、早預防的癌症，幾乎所有宮頸癌病例都可以追溯到人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染，70%的宮頸癌和宮頸癌癌前病變與HPV-16、18型病毒有關。HPV疫苗的出現，結合宮頸癌篩查的推廣能夠顯著降低宮頸癌的發病率。

作為首個癌症疫苗，HPV疫苗被稱為抗癌史上的一次重大突破。它以HPV病毒的特異性蛋白為抗原，刺激機體免疫系統產生抗體。目前，研究人員也已經研發出表達HPV蛋白的多種植物系統，並在小鼠體內對這些類病毒顆粒進行了相關試驗，例如植物表達的類病毒顆粒能夠誘導小鼠免疫防禦，且能夠抑制患癌小鼠體內的腫瘤生長（57%）。

除了篩選特異的腫瘤相關抗原、設計高效誘導免疫響應的平台，疫苗的組成、使用方式也是科學家們需要考慮的因素，因為它們會影響疫苗的有效性和安全性，以及疫苗的被接受率。

雖然上述研究已經表明，以植物為載體合成的抗原具有實現癌症免疫治療的效果。但是距離臨床應用依然有很多問題需要解決，例如植物疫苗能否有效預防癌症或者抑制腫瘤發展？基於植物的疫苗平台是否足以生產出強大的個性化癌症疫苗？利用口服型植物疫苗防治癌症是否可行？植物抗癌疫苗能否通過監管機構審批，度過「三期陣亡」的低谷？

植物疫苗相比於傳統疫苗，研發、生成成本低，易於規模化生成和推廣，且開啟了口服疫苗的研發大門。科學家們相信，未來10年，它為癌症治療領域帶來了更多的創新和機會。

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