PD-1抑製劑與靶向腫瘤微環境藥物強強聯手，抗癌效果顯著提升丨醫麥猛爆料

今天是2017年7月12日

農曆六月十九

醫麥客：腫瘤微環境才是實體瘤攻克的關鍵

2017年7月12日/醫麥客 eMedClub/--PD-1/PD-L1免疫療法作為當前備受矚目的新一類腫瘤免疫療法，從2014年上市，就一直被冠以「抗癌神葯」的稱號。在短短兩年多的時間裡，憑藉其耀眼的臨床數據一路過關斬將，甚至達到了廣譜抗癌的地位。

但「抗癌神葯」真的就「萬能」嗎？事實上並不是，因為單一的治療藥物只能抑制腫瘤生長的一條信號通路，當這條信號通路受到藥物抑制時，腫瘤細胞會選擇其他代償通路滿足增殖、逃逸的生長需要，使藥物失去作用，從而產生耐藥性。所以腫瘤作為是一種多通路、多靶點的疾病，聯合治療才是大勢所趨。

PD-1/PD-L1+HDACi（圖片來源 nature）

近日，Syndax發布了一項臨床前報告，表明其公司候選藥物Entinostat（HDAC抑製劑）聯合PD-1抑製劑可以促進腫瘤CD8+ T細胞（具有抗腫瘤免疫活性的細胞毒T細胞）的數量及向腫瘤浸潤、降低免疫抑制Tregs（調節性T細胞）和MDSCs（骨髓來源的抑制性細胞）。這些研究提示，選擇性的HDAC抑製劑可能是腫瘤免疫治療的一個重要的「Priming」(初始化)藥物，是聯合抗腫瘤免疫治療或啟動抗腫瘤免疫反應的關鍵步驟。相關研究結果發表在《Clin Cancer Res》期刊上。

Entinostat聯用anti PD-1/PD-L1的作用機制（圖片來源 Syndax官網）

Syndax Pharmaceuticals是一家臨床階段生物製藥公司，公司開發的新型腫瘤藥物Entinostat和SNDX-6352的適應症包括多種癌症，其中Entinostat早在2013年就被FDA授予了突破性藥物認證（FDA自2013年開始進行突破性藥物認證，Syndax則是第一批獲此殊榮的公司），其是一種HDAC抑製劑（組蛋白去乙醯酶抑製劑），對癌細胞和免疫調節細胞均有直接作用，能夠潛在地增強人體對腫瘤的免疫應答。而且公司正在開發其作為多種癌症適應症的聯合治療，此次宣布關於Entinostat聯合PD-1抑製劑治療肺癌和腎細胞癌的研究結果是Syndax和Wistar研究所、Indiana University Melvin以及Bren Simon癌症中心共同合作的。

單葯和聯合療法的實驗對比（圖片來源 Clin Cancer Res）

該項實驗在腎細胞癌和肺癌的兩個小鼠模型中進行，研究人員測試了抗PD-1單克隆抗體聯合Entinostat的效果，發現這種聯合療法能夠增強T細胞介導的抗腫瘤免疫應答。除此之外，也包括一系列體外實驗，旨在表徵這種聯合治療對髓源性抑制性細胞（MDSC）的影響，MDSC細胞是一群骨髓來源的異質性細胞，對浸潤到不成熟的骨髓細胞中的腫瘤有高度的免疫抑制作用。

此項研究結果表明，無論是在體內還是體外試驗中，Entinostat均可對MDSC的免疫抑制作用起到阻斷作用，從而提高了聯合治療的抗腫瘤活性。

Entinostat+anti PD-1聯合對CD8+T以及CD8+/TReg的影響

（圖片來源 Clin Cancer Res）

Wistar研究所的轉化腫瘤免疫學項目負責人，該實驗的首席聯合研究員Dmitry I. Gabrilovich博士表示：「目前，使用PD-1抑製劑治療實體瘤已顯示出很好的療效，但有些患者在接受治療后，仍存在疾病進展的情況。關於MDSCs（髓源性抑制性細胞），在我們之前的研究中就已經證明其作為抗免疫治療方法的重要調停者的作用。這次新研究結果表明Entinostat可以通過靶向腫瘤微環境中的MDSC（髓源性抑制性細胞），從而達到增強PD-1抑製劑靶向治療的抗腫瘤功效，為包括肺癌和腎細胞癌在內的實體瘤患者提供有效的聯合治療方法。

接受不同治療方式后小鼠體內腫瘤大小的變化

該研究小組以前曾報道過，在小鼠和患者中，Entinostat增強了高劑量的白細胞介素2（IL-2）的抗腫瘤效果。而這次新發現又證明了Entinostat聯合免疫療法具有顯著的免疫調節活性，並且對於腎細胞癌、非小細胞肺癌和其他具有腫瘤微環境免疫抑制的實體腫瘤患者來說，可能會有更大的益處。

對此，首席聯合研究員Roberto Pili博士表示說：「我們很高興在兩個不同的實驗室獲得了相同的結果，我們期待著將這些臨床前研究結果轉化為與Entinostat的聯合方法，以增強免疫檢查點抑製劑的臨床療效。

事實上，Syndax公司已成為PD-1/PD-L1免疫聯合治療領域追捧的對象。目前，Syndax公司已經於PD-1/PD-L1抑製劑領域的佼佼者建立了合作關係，搶眼的Entinostat簡直就是藥物聯用的詮釋者：

（1）與默沙東的Keytruda（PD-1）聯合治療非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黑色素瘤

（2）與羅氏的Tecentriq（PD-L1）聯合治療三陰乳腺癌

（3）與輝瑞/默克的avelumab聯合治療卵巢癌

研發管線（圖片來源 Syndax官網）

2015年4月，默沙東與Syndax達成戰略合作，開發PD-1免疫療法Keytruda與Entinostat聯合治療非小細胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤的潛力。

2015年8月，SyndaxPharmaceuticals宣布與Genentech（Roche旗下）在臨床試驗方面達成合作，評估Entinostat和Tecentriq（atezolizumab）聯合用藥在三陰性乳腺癌免疫療法中的安全性、耐受性和初步療效。

2016年1月，輝瑞/默克聯盟再度發力，進一步往前推進avelumab的臨床項目。宣布與Syndax製藥公司達成戰略合作，將avelumab聯合後者在研的表觀遺傳學藥物Entinostat，用於先前已接受多次治療的複發性卵巢癌患者。根據協議，Syndax將負責開展avelumab/Entinostat聯合治療卵巢癌的一項I/II期臨床試驗。

2017年5月， Syndax宣布其非小細胞肺癌（NSCLC）方面的I期臨床試驗ENCORE601達到治療終點，將儘快推進相關的2期臨床試驗。

該項名為ENCORE601的I期臨床試驗旨在評估Entinostat與默沙東的抗PD-1免疫療法Keytruda聯合用藥，治療對抗PD-1單獨療法未發生響應的患者群體。Syndax的首席執行官Briggs W. Morrison博士表示，基於上述聯合用藥在患者群體中表現出了客觀的應答率，將繼續推進有關該項聯合用藥的2期臨床試驗。

在這之後，公司還宣布了Entinostat與Keytruda聯合使用黑色素瘤的研究結果樂觀，也將推進研究並進入試驗的第二階段，與此同時，公司股價上漲65.21%。

綜上，免疫療法的路上，PD-1/PD-L1抑製劑並不是一個葯在戰鬥，聯合療法是趨勢，選擇和誰就看各自的智慧了!

行業新洞察

腫瘤免疫療法是通過激活體內的免疫細胞，特異性清除腫瘤細胞的一種新型療法，具有特異性強、作用期長和副作用小等優點，一直以來被認為是治癒腫瘤的終極手段。近幾年，腫瘤免疫療法取得了令人矚目的臨床效果，尤其是在過繼免疫細胞療法（如CAR-T，CAR-NK等）和免疫檢查點阻斷劑（如PD-1，CTLA-4抗體）兩種方法上。

腫瘤免疫療法的發展趨勢將是聯合治療。隨著多種新型抗腫瘤療法的發現，人們已經意識到單憑一種療法是無法攻克腫瘤這一頑疾。只有通過不同機制的抗腫瘤聯合治療，如抗腫瘤疫苗與PD-L1聯用、CAR-T療法與PD-L1聯用，以及腫瘤免疫療法與基因療法聯用等。靶向藥物和免疫抗腫瘤藥物的聯合治療必將得以廣泛應用。

艾德摩生物技術有限公司首席執行官彭思穎博士介紹，艾德摩開發了一套可用於CAR-T、PD-1等腫瘤免疫療法的評價平台——Ideal-Immune，通過將造血幹細胞（Hematopoietic stem cells,HSCs）移植到免疫缺陷小鼠體內，在小鼠體內重建人免疫系統，並在此基礎上移植人源的腫瘤組織，獲得腫瘤和免疫雙人源化小鼠模型。由於此類小鼠體內的免疫環境與人高度相似，同時高度保存了腫瘤異質性，因而是評價腫瘤免疫療法，尤其是聯合治療非常適宜的工具。

「跟臨床非常接近的人源化小鼠藥物評價模型能夠幫助葯企提高藥物臨床試驗的通過率，幫助患者找到最合適的治療方案。」彭思穎進一步分析道，「通過數據和數量的積累，一定能給這個評價平台提供一個更有力的臨床評價依據。」

目前，艾德摩已經和一些葯企進行合作，通過這個技術平台去驗證藥物的有效性和安全性。

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