神經膠質瘤最新研究進展一覽

2017年8月30日 訊 /生物谷BIOON/ --本期為大家帶來的是神經膠質瘤的病理學研究以及相關的治療方法研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

1. 新型抗癌藥物能夠有效抑制神經膠質瘤的生長

神經膠質瘤是一類主流的大腦腫瘤，即使接受了手術、放療以及化療，患者的存活時間依然很短。膠質瘤中一類叫做"膠質瘤幹細胞"的亞群對於腫瘤的增生，對治療的耐受性以及腫瘤的複發具有重要的作用。

最近，來自UAB的Ichiro Nakano博士等人與來自西安交大的Maode Wang博士等人合作發現了膠質瘤幹細胞得以維持的新型分子機制。進一步，作者發現利用新型的針對性分子抑製劑能夠對於神經膠質瘤的治療具有潛在的效果。

首先，作者發現一類叫做OTS167的藥物對於惡性的癌症的臨床試驗效果不理想，因此他們計劃研究神經膠質瘤對該藥物產生耐受性的內在機制。作者發現神經膠質瘤在受到OTS167治療之後會出現一類新型分子靶點-NEK2。通過利用CMP3a靶向NEK2，神經膠質瘤的生長能夠得到顯著的抑制，並且該療法結合放療能夠起到更佳的殺傷腫瘤的效果。

NEK2是一類此前研究較少的激酶蛋白，研究者們發現NEK2在膠質瘤幹細胞中的表達量差異較大，而且NEK2對於神經膠質瘤的體外生長十分重要。小鼠腫瘤模型結果也表明該蛋白對腫瘤細胞產生放療耐受性十分關鍵。

通過一系列的試驗，研究者們發現NEK2促進腫瘤細胞生長以及耐受性產生的機制：他們發現NEK2蛋白能夠與一類叫做EZH2的癌基因組蛋白甲基轉移酶結合，從而保護EZH2不被降解，進而調節腫瘤幹細胞的自我更新以及存活。

此前研究已經發現EH2在多種人類癌症中有較高的表達，同時EZH2表達量的升高會伴隨著腫瘤惡化以及治療效果的下降。

再一想臨床試驗中，作者發現NEK2的表達量與EZH2存在緊密的關聯，而且也與患者的健康水平存在相關性。HEK2在複發的癌細胞中表達量會發生上調。因此，作者認為NEK2是一類重要的維持神經膠質瘤幹細胞穩定性的因子，而特異性的抑製劑CMP3a則可以成為潛在的治療藥物。

2. Sci Trans Med：CAR-T療法治療神經膠質瘤為什麼效果不佳？

Doi.scitranslmed.aaa0984

最近一項臨床試驗表明遺傳修飾的T細胞具有治療神經膠質瘤的效果，然而，要想最終攻克這一癌症，還需要解決腫瘤微環境中的免疫抑制效應以及基因突變的複雜性。相關結果發表在最近一期的《Science Translational Medicine》雜誌上。

過去兩年來，來自賓夕法尼亞大學醫學院的研究者們報道了利用CAR-T療法治療神經膠質瘤的臨床試驗結果，他們利用靶向腫瘤特異性抗原的EGFRvIII的CART技術對患者進行治療。在最新的這一研究中，作者發現了該技術的兩大瓶頸：其一是患者腫瘤組織中EGFRvIII的表達差異性較大；其二是腫瘤微環境具有較強的免疫抑制效應，這一效應在治療過程中會逐漸嚴重。因此，作者認為需要同時尋找新的腫瘤抗原以及尋找克服免疫抑制效應的藥物，從而實現對腫瘤組織的殺傷。

"這是一項初步階段的臨床試驗，但我們希望細胞能夠順利到達腫瘤組織進行增殖，並且降低對患者的毒性。如果能夠實現，那麼將會成為供患者選擇的治療方案之一"。該文章的作者O'Rourke博士說道。

美國境內每年有22000人被診斷患有神經膠質瘤，該腫瘤具有較強的耐藥性，而且患有該類癌症的患者壽命通常不會超過15個月。

該研究將患者分為三組，其中一組在接受CART細胞注射治療后沒有再次進行手術，第二組在治療后較晚的時間接受了手術，第三組在治療后較早的時間內做了手術。在細胞注射治療之後的兩個星期內，能夠檢測到CART- EGFRvIII細胞向腫瘤組織中浸潤，一個月內能夠在血液組織中檢測到上述細胞，而細胞的數量則在注射后兩周左右發生平穩的下降，並且在一個月過後低於檢測水平。

此外，作者發現CART細胞的免疫激活會受到反向的調節，其中包括免疫抑制類的信號通路活性的上調。"在細胞注射治療之後腫瘤組織中會出現抑制性T細胞的大量增殖與活化，這意味著我們需要調節腫瘤微環境使之對CART更為友好"。

3. 神經膠質瘤與血糖之間存在關聯?

高血糖或糖尿病與罹患大多數癌症的風險增加有關。然而，有研究發現，腦部腫瘤，如神經膠質瘤在糖尿病和高血糖人群中並不常見。現在，一項最新研究開始揭示兩者之間存在的這種驚人的聯繫。研究人員不禁問道，大腦腫瘤會對血糖水平造成很大影響嗎？

這個研究小組的成員包括來自哥倫布俄亥俄州立大學（OSU）的研究人員，他們將最新研究成果發表在《科學報告》雜誌上。

共同第一作者，俄亥俄州立大學流行病學副教授Judith Schwartzbaum說道，"糖尿病和血糖水平升高會使得身體幾個部位罹患癌症的風險增加，包括結腸癌、乳腺癌和膀胱癌等。"

然而，對於神經膠質瘤等腦部腫瘤來說，情況完全不一樣了。相反她補充道，"這些罕見的惡性腦部腫瘤更常見於血糖水平正常的人群，而不是那些高血糖或糖尿病人群。"

神經膠質瘤是最常見的大腦腫瘤之一。占所有原發性腦部腫瘤的四分之一，占所有惡性腫瘤的四分之三。

膠質瘤起源於大腦神經膠質細胞。神經膠質細胞不象神經元那樣，傳遞與神經功能相關的電信號，相反，它們起到保護、維持和支持神經元的作用。

神經膠質瘤通常多發於中年人群。被確診為膠質母細胞瘤（最常見的成人型神經膠質瘤）的患者平均生存期只有14個月。

研究小組對神經膠質瘤包括確診前一段時間的血糖水平和糖尿病數據，以及它們與神經膠質瘤後續診斷的相關性進行了分析。

結果表明，高血糖人群及糖尿病患者不易發生神經膠質瘤。此外，兩者之間存在的這種關聯性在獲得確診前一年是最強的。

Schwartzbaum教授說，這一結果使他們的研究團隊百思不得其解，"為什麼血糖水平與腦腫瘤的關係與其他幾種惡性腫瘤相反？"

他們在文章中也對一些可能的因素進行了討論，或多或少能幫助我們理解一些。

例如，腫瘤本身會影響血糖水平嗎？例如，眾所周知，胰島素樣生長因子與神經膠質瘤複發有關，而糖尿病患者出現複發的幾率要比非糖尿病患者少一些。

另一種解釋可能源於大腦對葡萄糖的使用。雖然大腦僅占體重的2%，但人類大腦卻要消耗大約20%的可用葡萄糖，"Schwartzbaum教授說道。

這些問題都有待進一步研究，看看血糖水平與腦部腫瘤之間存在的關聯是否可用來開發治療腦部腫瘤的新方法。

4. Int J Radiat Oncol：惡性膠質瘤治療獲得鼓舞人心的新進展

確診患有惡性腦瘤對於病人及其親友而言是一個毀滅性的打擊，因為儘管部分癌症對治療反應良好，但是像膠質瘤這類最常見、最惡性的腦瘤會在確診后很短時間裡複發並進展。診斷出膠質瘤的病人採用目前的標準療法治療的中位生存期僅為16個月。

基於最近關於化療機理的研究，來自麥吉爾大學健康中心（MUHC）的研究小組開發了一種增強膠質瘤治療療效的新方法，成功將中位生存期延長至22個月，這為患膠質瘤的病人帶來了希望。這項臨床2期試驗結果最近發表在International Journal of Radiology Oncology上。

"膠質瘤非常難治。"研究領導作者、MUHC放射腫瘤科醫師George Shenouda說道，"這種腫瘤生長迅猛，會很快傳遍大腦，使得通過手術完全切除腫瘤組織非常困難。"

膠質瘤的標準療法包含通過手術切除儘可能多的腫瘤組織，並採用放療聯合化療清除餘下的腫瘤組織。病人在術后需要休息4-5周才能進行放療。不幸的是在這段時間裡，殘餘的癌細胞會繼續生長。更不幸的是，殘留的癌細胞，尤其是腫瘤幹細胞更耐受放療和化療。

在他們的新方案中，研究人員在放療之前給與病人化療治療，也叫做新輔助化療。新輔助化療可以防止腫瘤在病人康復期間進展，可以延長病人的生存期。

新輔助化療之後，病人會接受加速放療。"通過在更短的時間、更小的頻率給與相同的放射劑量，我們能夠更好地控制腫瘤。因此我們增加了治療療效，我們相信治療還會靶向腫瘤幹細胞，這些幹細胞是癌症複發的基礎。將放療頻率降低1/3也降低了病人的負擔。此外，這意味著治療費用降低不少。"Shenouda博士說道。

儘管還需要進一步研究，但是這些初步結果很令人鼓舞。"參與我們研究的50%的病人生存時間已經有2年，這是非常鼓舞人心的，我們對這些結果感到很高興。"Shenouda博士說道。

5. Cell：基因WNT5A調節膠質瘤幹細胞分化為內皮細胞樣細胞

doi:10.1016/j.cell.2016.10.039

多形性膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme）仍然是最為常見的高度致命性的腦癌，而且因它的複發能力而聞名於世。在一項新的研究中，來自美國德州大學MD安德森癌症中心的研究人員鑒定出一種允許癌細胞在大腦中侵襲性地擴散和生長的過程。相關研究結果發表在2016年11月17日那期Cell期刊上，論文標題為"Epigenetic Activation of WNT5A Drives Glioblastoma Stem Cell Differentiation and Invasive Growth"。

論文共同第一作者Baoli Hu博士說，"儘管接受外科手術移除、放療和化療等強化治療，膠質母細胞瘤較差的預后與腫瘤幾乎普遍存在的複發相關聯。我們的研究表明基於靶向允許膠質母細胞瘤在大腦中侵襲性地重新生長的機制，人們有潛力開發出一種新的治療策略。"

Hu和他的同事們開發出一種膠質母細胞瘤模型來確定膠質瘤幹細胞的位置，其中膠質瘤幹細胞像所有的幹細胞那樣能夠變成其他的癌細胞。他們進一步發現基因WNT5A當被激活時允許膠質瘤幹細胞發生轉變，從而導致浸潤性腫瘤生長。

Hu說，"我們發現受到基因WNT5A調節的膠質瘤幹細胞變成內皮細胞樣細胞（endothelial-like cell）。這些新的被稱作GdEC的細胞招募現存的內皮細胞，從而形成一種支持遠離原發性腫瘤的浸潤性膠質瘤細胞生長的微環境，這經常會導致衛星病灶和疾病複發。"

臨床證據揭示出相對於原發性腫瘤，WNT5A在這些衛星病灶和複發的腫瘤中具有更高的表達水平，而且GdEC也具有更高的數量，這就證實WNT5A介導的膠質瘤幹細胞分化和膠質瘤細胞在整個大腦中擴散存在關聯，從而導致這種癌症非常致命。

這項研究確定WNT5A在膠質瘤幹細胞轉化為GdEC中發揮著一種關鍵性的作用。這為開發一種新的治療膠質母細胞瘤病人的策略提供可能。

近期的臨床試驗數據表明作為複發性膠質母細胞瘤的一線治療藥物，得到美國FDA批准的藥物貝伐單抗（bevacizumab）並不能夠通過靶向血管內皮生長因子（VEGF）來讓病人獲得益處。

Hu說，"我們的初步數據表明貝伐單抗可能增加WNT5A介導的GdEC分化和現存的內皮細胞的招募，而這種招募會給膠質母細胞瘤病人帶來未被證實的益處。這種新的策略通過抑制新的腫瘤生長和浸潤以及腫瘤複發而應當會改善接受抗VEGF療法的腦癌患者的治療結果。"

6. 重磅：雞尾酒免疫療法或可搞定膠質瘤！

CLA的研究人員發現將UCLA開發的一種疫苗與其他實驗性療法及FDA批准的療法聯合在一起可以減小晚期腦膠質瘤的大小。這種特異性靶向腦膠質瘤的免疫療法叫做自體腫瘤裂解液激活的樹突狀細胞疫苗（DCV）。這種療法使用了病人的一部分腦部腫瘤組織，目前正在人體身上進行試驗。

在動物實驗中，研究人員發現將DCV與兩種調節免疫系統不同方面的藥物聯合在一起使用可以讓T細胞更有效進攻腦膠質瘤細胞。這兩種額外的藥物分別是一個PD-1抗體（促進腫瘤內的T細胞激活）和一個叫做PLX3397的實驗性藥物（可以減弱腫瘤內的免疫抑制效應）。

腦膠質瘤是成年人中最常見的一種惡性腦部腫瘤之一，也是致死率最高的一種惡性腫瘤。據估計今年將有12000人被診斷出患有膠質瘤，而令人痛心的是這些病人的五年生存率低於5%。同時，這種癌症複發的可能性很高，但是目前還沒有針對複發腫瘤的標準療法。研究人員在小鼠及腫瘤病人的腫瘤組織中進行了研究。

這項研究也許為研究人員指明了開發治療膠質瘤及其他免疫抑制腫瘤聯合療法的新方向。（生物谷Bioon.com）