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表型遺傳修飾於腫瘤中的角色扮演

表型遺傳修飾於腫瘤中的角色扮演

表型遺傳修飾又稱遺傳外修飾、表觀遺傳修飾、基因表型修飾。基因型含生長發育所需蛋白質的所有信息,基因表型是控制基因型的啟動,確保基因在適當時開放或關閉。表型遺傳修飾對錶型有影響,但不改變基因型。哺乳動物表型遺傳修飾的主要方式是DNA甲基化。

1.DNA甲基化修飾的生物學功能

DNA甲基化是DNA的一種天然修飾方式,是脊椎動物唯一的DNA自然修飾方式,是基因表達的一種重要調控方式。真核細胞中DNA甲基化修飾功能可能包括參與基因的表達調控、參與胚胎髮育的調節、基因組印跡、X染色體特定基因失活、病毒DNA、不利的重複序列、寄生序列的失活、細胞的分化和增殖、衰老調控、腫瘤形成。

DNA甲基化在基因表達中的特異調節可直接干擾特異轉錄子與它識別的部位結合,甲基化結合蛋白質會有限結合甲基化的啟動子,防止轉錄子與特定序列結合。組蛋白的化學修飾會引起染色體結構改變而影響基因表達。哺乳動物細胞DNA高甲基化會導致染色體緊密而失活,低甲基化則會使染色體鬆散而活化。另外,甲基化后的DNA與轉錄抑制因子結合會引起基因沉默。腫瘤細胞甲基化類型頻繁變化,呈現總DNA的低甲基化、區域DNA的高甲基化、癌基因的低甲基化表達、抑癌基因高甲基化失活,使腫瘤細胞增殖、浸潤。此外、DNA甲基化在DNA修復、基因組穩定方面亦有重要作用。

2.DNA甲基化與腫瘤

DNA甲基化在腫瘤形成中的機制包括:抑癌基因的高甲基化失活,抑癌基因的一個拷貝的突變和缺失,另一拷貝的甲基化失活,是抑癌基因的失活機制。腫瘤細胞中5-甲基胞嘧啶突變。腫瘤細胞甲基化水平下降,癌基因去甲基化表達活躍,引起細胞異常分化、增殖、癌變。

2.1基因組DNA總體甲基化水平降低

腫瘤發生過程中,甲基化失衡的狀況包括基因組廣泛低甲基化和局部CpG島的高甲基化。許多研究提示,在許多腫瘤的癌前病變或癌變早期即可發現基因組廣泛低甲基化。目前認為,全基因組DNA低甲基化可激活原來保持沉默狀態的基因,特別是遠愛基因的表達,還可引起染色質結構的改變,繼而影響基因組的不穩定性。許多研究發現,低甲基化程度與腫瘤分期、大小和惡性程度密切相關,檢測甲基化水平有可能成為判斷腫瘤分級和預后的生物學標記物,但是不同腫瘤情況不完全一致。胃癌的甲基化水平與腫瘤的大體形態、癌細胞的分化程度和胃周圍淋巴結轉移的數目有關,即甲基化水平越低,癌細胞惡性程度越高,侵襲轉移的傾向越明顯,但甲基化水平與肝癌的大小、分化程度、有無血管侵犯等無明顯關係,甚至在非腫瘤性病變中也可發現輕度甲基化,因此,甲基化水平的預后價值尚有待進一步研究。

2.2癌基因的低甲基化

研究發現腫瘤細胞中的原癌基因通常呈低甲基化水平,如在人胃癌、肝癌、膀胱癌以及淋巴瘤中,相繼發現C-fos、C-myc、C-ras和AFP等基因的低甲基化,而正常組織中無這種現象。目前認為癌基因的去甲基化與其激活和異常表達有關,可能是腫瘤發生髮展的重要因素之一。

2.3抑癌基因的過甲基化

表性遺傳異常,特別是甲基化異常,也是抑癌基因失活的重要機制之一,在某些抑制基因甚至比突變更為常見。已發現人類腫瘤中存在許多基因的過甲基化,其中近半數與家族遺傳性腫瘤綜合征有關。包括APC、BRCA1、E-cadherin、等基因在非家族遺傳性腫瘤中也可出現過甲基化。

2.4啟動子甲基化異常

研究表明,啟動子過甲基化常發生於腫瘤進展早期,最早發生啟動子過甲基化的是那些與老化有關的基因,而這類基因並不屬於傳統意義上的抑癌基因,並且其中許多並非直接介導腫瘤進展。抑癌基因的啟動子過甲基化在腫瘤發生過程中發揮重要作用,這些基因在正常組織中處於非甲基化狀態,但在癌變的很早期就發生了啟動子甲基化。這些早期的表型遺傳學異常,導致細胞周期調控的早期失調、基因轉錄因子的調控異常、細胞與細胞、細胞與基質、基質與基質的相互作用失常以及多種類型的遺傳學不穩定性,最終發生腫瘤。

3.遺傳學和表型遺傳學導致的基因功能喪失的區別

首先,遺傳學異常是通過經典的雙重打擊理論導致抑癌基因雙等位基因的異常,每次打擊可導致基因量明顯相似至一定水平。首次遺傳打擊可能會導致單倍體表型功能不良狀態,但是,如無第二次打擊導致基因功能量的完全喪失,一般不會出現細胞選擇性優勢。而甲基化異常導致的基因功能喪失可能比突變所致的抑癌基因功能異常更敏感地影響選擇性優勢。其次,啟動過的甲基化相關基因在癌細胞中保持沉默,一般非常穩定,而突變可能發生逆轉。這種表型遺傳學異常可介導腫瘤細胞群的動態異質性,與轉移等複雜生物學特性有關。

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