肺癌靶向治療耐葯了怎麼辦？

NCCN 指南中提出，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）檢測 EGFR/ALK 基因突變陽性的患者使用相應的靶向治療后客觀緩解率（ORR）及無進展生存期（PFS）明顯優於化療。

但是靶向後的「變身」（耐葯）是不可避免的，腫瘤醫生只有熟知腫瘤「變身」機制，才能事半功倍的「降服」它。本文具體闡述晚期 NSCLC 靶向 EGFR-TKIs 「主要變身」機制及「降服」（治療）策略。

從分子機制上看，耐葯機制包括 EGFR20 外顯子 T790M 突變、MET 基因擴增、HER2 擴增、小細胞轉化、上皮-間葉轉化和 PIK3CA 突變等，其中以 20 外顯子 T790M 突變最為常見。

1. 針對T790M突變的治療

EGFR20 外顯子 T790M 突變是首個被發現的 EGFR-TKI 耐葯機制，也是目前發現的最常見的 EGFR-TKI 耐葯機制，存在於 50%-60% EGFR-TKI 治療后的患者。

針對 T790M 的克服耐葯研究已經取得巨大進展，第三代 EGFR-TKI 為針對此靶點的特異性靶向藥物，包括奧希替尼（AZD9291）、 rociletinib（CO-1686）、olmutinib（HM61723）、EGF816、ASP8273 等。其中奧希替尼為一種口服、強效、不可逆的 EGFR-TKI 抑製劑，目前已被美國食品與藥品管理局 （FDA）批准用於 EGFR-TKI 耐葯后伴有 T790M 突變患者的治療。

2. 針對MET基因擴增的治療

MET 基因擴增占第一代 EGFR-TKI 耐葯機制的 5%-22%。2016 年 ASCO 年會上報道了一項有關 INC280 的 Ib/Ⅱ 期臨床試驗（NCT10610336）結果，該研究採用吉非替尼聯合 INC280 治療 EGFR-TKI 治療失敗后出現 MET 基因擴增或過表達的患者，結果顯示具有良好的療效。

2015 年 ASCO 年會上報告了一項回顧性研究的結果，EGFR-TKI 耐葯后 MET 蛋白過表達的患者接受吉非替尼聯合克唑替尼治療也具有不錯的療效。這兩項研究表明，INC280 和克唑替尼可能成為 EGFR-TKI 耐葯后伴有 MET 擴增或過表達患者的治療選擇。

3. 針對組織學類型改變的治療

腫瘤細胞組織學類型改變已被證明為 EGFR-TKI 獲得性耐葯的原因之一，主要包括上皮-間葉轉化（EMT）和小細胞轉化兩種，其分子機制暫時不清楚。目前針對向小細胞肺癌轉化的患者多採用小細胞肺癌的標準化療法，國內外也有相關病例報道支持。

學會了以上 NSCLC 靶向 EGFR-TKIs 用藥后的主要「變身」機制，當然，其他發生概率小的機制也有待研究完善，根據機制來治療，想必將「變身」的腫瘤君「降服」也是勢在必得。正所謂知己知彼，方能百戰百勝！

整理丨愛諾美康 編輯部

來源丨醫學界腫瘤頻道

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