NEJM：高血壓領域的那些里程碑試驗

《新英格蘭醫學雜誌》上發表了一篇來自美國哈佛大學醫學院的Pfeffer教授和英國心衰心血管研究中心的McMurrary教授合作撰寫的綜述：《Lessons in Uncertainty and Humility - Clinical Trials Involving Hypertension》[1]，記錄了高血壓治療的臨床試驗發展史（圖1）。

作者描述了如何通過降壓來降低心腦血管疾病風險的科學證據的積累過程，從科學層面解讀了人們對高血壓這個 「沉默的殺手」是如何逐漸認識的。

圖1. 高血壓治療的臨床試驗發展史

(ESH-ESC: European Society of Hypertension - European Society of Cardiology Guidelines；JNC: Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure)

最早的降壓臨床試驗(VA 1)始於1963年，由美國Veterans Administration (VA)合作研究組開展，共納入143名男性，入選標準為舒張壓在115~129 mmHg範圍內。通過三葯聯合治療，試驗組研究對象相較於安慰劑組，心血管事件發生率明顯降低。

隨後同一個研究團隊將研究樣本擴大到380名，入選舒張壓在90~114 mmHg範圍內的研究對象(VA 2)，驗證了之前的研究結果。兩次臨床試驗提示降壓治療的重要性，但是對於無癥狀的血壓升高者，是否需要進行降壓治療在當時還存在爭議。

1972年，美國國家高血壓教育項目將高血壓稱為「沉默的殺手」，強調血壓升高的危險性及高血壓治療的重要性。但許多醫療機構的醫生對於兩次VA試驗的結果並不完全信服，因此，研究者開展了HDFP研究，旨在解決臨床醫生的顧慮。

此研究納入11000名研究對象，同時納入了男性和女性，舒張壓標準為大於90 mmHg。試驗組為stepped care (SC)， 要求研究對象到規定的地點進行降壓干預，且有降壓目標。對照組為referred care (RC)，保持研究對象原有降壓治療狀態（有干預或者無干預），無預設的干預地點和降壓目標。

對於SC組，隨訪5年之後 ，56.7%的人舒張壓降至90 mmHg以下，而RC組中只有33.7%的人舒張壓降至90 mmHg以下。SC組相對於RC組，死亡率下降17%。

同期，在國際上分別開展了Australian Therapeutic、European Working Party和MRC研究，對照組均給予安慰劑，結果表明合理的血壓控制可以減少心血管事件發生的風險。降壓治療的重要性被進一步強化。

1990年代開展的HOT臨床試驗納入了18790名研究對象，同樣以舒張壓的降低為目標，並且將降壓目標值細分為90、85和80 mmHg，雖然三組之間主要心血管事件沒有顯著差異，但是研究結果表明將舒張壓降至90 mmHg以下是非常必要的。所以，多個臨床試驗的證據表明降壓的重要性，對高血壓患者進行降壓治療刻不容緩。

1985年到1991年開展的SHEP研究第一次將降壓治療的重點關注對象轉移到收縮壓上。研究樣本量為4736，納入的研究對象需要收縮壓在160~219 mmHg範圍內，同時舒張壓小於90 mmHg。

隨訪2年之後，干預組與對照組之間收縮壓平均差值達到13 mmHg，同時干預組卒中風險降低36%，複合終點結局（非致死性心梗、冠心病死亡和心衰）風險降低33%。

隨後在歐洲開展的Syst-Eur臨床試驗納入收縮壓在160~219 mmHg範圍內，同時舒張壓小於95 mmHg的研究對象，中期分析時即發現干預組較安慰劑組卒中風險降低42%、心衰和心梗風險降低25%，該試驗也因此被提前終止。

與SHEP研究同期開展的STOP研究同時納入了收縮壓和舒張壓均升高的研究對象，經2年隨訪后，干預組的心血管死亡、心梗或卒中的風險降低38%。基於1980年代到1990年代的研究證據，收縮壓也被認為是降壓治療的重要靶標。所以在1993年JNC5更新高血壓的降壓目標值時，將標準定為舒張壓90 mmHg，收縮壓140 mmHg。

在研究的最開始，當我們還不清楚降壓是否可以獲益時，對對照組給予安慰劑是合理的。但是隨著高血壓治療證據的積累，越來越多的證據表明降壓可以降低高血壓患者的心腦血管風險，如果對對照組還是僅給予安慰劑就會出現倫理問題。因為同時考慮受試者的風險和獲益，僅給予對照組安慰劑是不符合受試者的利益最大化原則的。

2000至2007年開展的HYVET研究僅納入了年齡在80歲以上的研究對象，因為既往對於這部分人群的研究報道較少，降壓治療的有效性尚不明確，故研究者仍然對對照組給予安慰劑。但是研究結果同樣為陽性，降壓可以降低此類高血壓人群21%的死亡風險。因此，認為在所有年齡階段的高血壓人群中開展降壓治療是必要的，同時安慰劑的使用也變得更加謹慎。

近10年來開展的高血壓治療臨床試驗旨在解決的主要問題是確定降壓的起始值或降壓的目標值。1990年代進行的HOT研究提示舒張壓降的越低，人群獲益越大。但這是基於亞組分析的結果，需要進行驗證，於是ACCORD研究便風風火火地上馬了。

ACCORD研究中研究對象分為強化降壓組（目標值：收縮壓小於120 mmHg）和正常降壓組(目標值：收縮壓小於140 mmHg)。到試驗結束時，雖然強化降壓組的平均收縮壓值比正常降壓組低14 mmHg，但是主要的心血管結局（心血管死亡、心梗和卒中）之間沒有明顯差異。同時值得注意的是，在強化降壓組中，受試者還表現出更強的藥物副作用。提示強化降壓的目標值可能不是降壓的合理目標值。

而在2015年發表的SPRINT研究結果顯示，強化降壓組（目標值：收縮壓小於120 mmHg）相較於正常降壓組（目標值：收縮壓小於140 mmHg）,心血管事件率和死亡率明顯降低，該臨床試驗因此提前終止。

ACCORD和SPRINT試驗結果的不同可能主要是因為兩研究納入的人群不一致，SPRINT研究剔除了患有糖尿病或有卒中病史的研究對象，而ACCORD研究並沒有剔除糖尿病患者。後期還需要對SPRINT的研究結果進入深入分析和驗證才能考慮其是否可以改變當前的降壓目標值。

參考文獻：N Engl J Med 2016;375:1756-66

精彩回顧

1. ADA最新聲明：糖尿病和高血壓（時隔14年的更新）

2. 2017專家共識：高血壓和心律失常

3. 2017指南：老年高血壓患者的血壓控制目標

：medieco-ykh

關注醫咖會，時刻更新知識

有臨床研究設計或統計學方面的難題？xys2016ykf），加入醫咖會統計討論群，和小夥伴們一起交流學習吧。想知道醫咖會以前都推送了啥心內科研究進展？點擊左下角「閱讀原文」了解下吧。