Nature顛覆：驚人發現！這款1年賣20億的「重磅抗癌藥」竟然也是免疫療法

自2015年全球首個CDK4/6抑製劑獲批以來，年銷售超過20億美元的「成績」讓這類抗癌藥物備受矚目。近日，發表在Nature雜誌上的一項重要成果發現了CDK4/6抑製劑一種意外的機制——激活抗腫瘤免疫力。這一結論與先前的一些觀點恰恰相反，且證明了這類藥物也是一種免疫療法。

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2015年，一款名為Ibrance（Palbociclib）的全球首個CDK4/6抑製劑獲得美國FDA批准。Ibrance被譽為乳腺癌市場的又一重磅藥物，2016年銷售額達21.35億美元，2017年上半年累計銷售額已達15.32億美元。不久前，Evaluate Pharma發布的報告指出，Ibrance有望成為2022年最暢銷的抗癌藥之一。

細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（Cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6）是細胞周期的關鍵調節因子，在G1期到S期（G1-to-S-phase）的過渡中發揮了關鍵的作用。CDK4/6在許多癌症中均過度活躍，導致細胞增殖失控。此前認為，CDK4/6抑製劑的作用是能夠選擇性抑制CDK4/6，恢復細胞周期控制，從而阻斷腫瘤細胞增殖。

The cell cycle and the role of CDK4/6 inhibition（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology）

然而，8月16日，在線發表於Nature雜誌上題為「CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity」的研究中，來自Dana-Farber癌症研究所等機構的科學家們發現了CDK4/6抑製劑發揮抗癌作用的意外機制。該研究證實，CDK4/6抑製劑不僅會阻礙癌細胞的分裂，還會刺激免疫系統攻擊和殺死癌細胞。此外，當將這類藥物與其它免疫療法藥物聯合使用時，抗癌效果能夠變得更強。

該研究的共同第一作者Molly DeCristo博士說：「CDK4/6是細胞分裂周期的關鍵驅動因素，是各種實體腫瘤形成和生長所必需的。除了被FDA批准用於治療某些轉移性乳腺癌，CDK4/6抑製劑在其它類型腫瘤的臨床試驗中也讓人看到了希望。在這些藥物的早期臨床試驗中，我們注意到，一些乳腺癌患者的腫瘤不僅僅是保持相同的大小（因為CDK4/6抑製劑被認為的作用是阻止癌細胞分裂，因此預想的效果只是腫瘤會停止生長），還開始消退（縮小）了（這種現象有時候非常顯著）。」

為了理解為什麼會出現在這種情況，研究人員調查了一種稱為 abemaciclib的CDK4/6抑製劑在乳腺癌或其它實體瘤小鼠中的治療效果。結果發現，abemaciclib不僅延緩了腫瘤細胞周期，還使免疫系統對腫瘤發起了攻擊。研究人員通過分析參與CDK4/6抑製劑乳腺癌臨床試驗的女性患者的組織樣本驗證了這一結論。

科學家們還發現，CDK4/6抑製劑通過兩種途徑觸發了抗腫瘤免疫響應。在癌細胞中，這類藥物使得細胞表面的異常蛋白大幅增加。這些被稱為抗原的蛋白質可以作為免疫系統的信號，表明有病變或癌變細胞存在，需要被清除。同時，這類藥物還能夠使調節性T細胞（T regulatory cells，Tregs）減少。這些細胞通常會抑制對疾病或感染的免疫響應。更少的Tregs會導致更加猛烈的免疫系統攻擊。這些過程的累積效應是腫瘤生長的停止或逆轉。

此外，在這一研究中，當將CDK4/6抑製劑與被稱為檢查點抑製劑的免疫療法藥物聯合使用時，科學家們在癌症小鼠模型中得到了更好的結果。研究者們認為，CDK4/6抑製劑似乎能夠使某些癌症患者對檢查點抑製劑的抗腫瘤效果變得敏感。對乳腺癌患者來說，這一結果可能尤其令人鼓舞。因為，到目前為止，這類患者從免疫療法中獲益很少。

DeCristo博士稱：「CDK4/6抑製劑的抗腫瘤免疫反應在某種程度上是不可預測的。一些人此前曾認為，CDK4/6抑製劑可能會阻斷抗腫瘤免疫力，因為它會對T細胞增殖產生影響，但我們的研究結果卻恰恰相反。這一驚人的發現為免疫療法與CDK4/6抑製劑的聯合打開了大門。」

Possible combination therapies CDK4/6 inhibitors.（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology）4先前1篇Nature綜述、1篇Nature論文

事實上，自2015年首個CDK4/6抑製劑Ibrance上市以來，這款抗癌藥受到了多家製藥公司的關注。今年3月，美國FDA批准第二個CDK4/6抑製劑ribociclib上市。目前，還有多個CDK4/6抑製劑處在臨床前和臨床試驗的不同階段。

去年3月，Nature Reviews Clinical Oncology發表了一篇題為「Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors」的綜述文章，討論了靶向CDK4/6的生物學原理，回顧了已有的臨床進展，討論了優化此類藥物臨床應用所面臨的挑戰。小編曾在《Nature綜述：聚焦抗癌藥——選擇性CDK4/6抑製劑（附重磅葯TOP3、臨床進展、聯合療法）》一文中詳細介紹過這一綜述。

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此外，小編注意到，不久前，同樣是來自Dana-Farber癌症研究所的一個科學家小組在Nature雜誌上發表了一項關於預測CDK4/6抑製劑療效的重要成果。這篇題為「The metabolic function of cyclin D3–CDK6 kinase in cancer cell survival」的研究稱，測定人類癌症中的cyclin D3–CDK6水平有望幫助鑒定出在抑制CDK4和CDK6後會經歷細胞死亡和腫瘤消退的腫瘤子集。

在上述綜述的結論中，作者們表示，結合恰當的靶向人群篩選，選擇性CDK4/6抑製劑的臨床使用被證明是有效的，且這類藥物將改變晚期ER+乳腺癌患者的治療標準。想要擴展CDK4/6抑製劑的適應症需要鑒定依賴cyclin D–CDK4/6–RB1通路的癌症亞型、有效的臨床生物標誌物以及降低耐藥性的藥物組合治療方案。

參考資料：1）Cell cycle-blocking drugs can shrink tumors by enlisting immune system in attack on cancer

2）The metabolic function of cyclin D3–CDK6 kinase in cancer cell survival

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