3D列印技術在植入式醫療器械中的應用

隨著醫療

技術進步和人們健康意識的提升，以3D列印技術為基礎製備的植入式醫療器械開始在人們生活中扮演重要角色，在個性化定製醫療中起到了至關重要的作用。本文綜述了近年來3D 列印技術在牙科、骨科、氣血管支架、皮膚、藥片和生物列印等植入式醫療器械領域的應用，總結了3D 列印市場的發展進程，分析並描繪了3D 列印技術在生物醫學材料發展的中的地位和前景。

3D列印技術在醫療領域的作用愈發得到重視。2016年6月24日，國務院辦公廳發布了《關於促進和規範健康醫療大數據應用發展的指導意見（國辦發〔2016〕47號）》，明確包括3D列印技術在內的7種醫療器械研發技術將獲得國家重點扶持。幾乎同一時間，美國食品藥物管理局（FDA）發布了針對3D列印醫療設備的準則草案；在韓國，3D列印醫療器械的商業化也在緊鑼密鼓地推行。種種跡象都表明，3D列印作為醫療的一種主流技術的進程已經在加速到來。

3D列印技術基於自身的數字化優勢，能有效滿足個性化、精準化醫療，提高效率，得到了專業人士和普通民眾的認可。3D列印製備的醫療器械不僅具備定製性、可製造性和機械性能方面的優勢，同時其製備過程快捷，沒有額外的儲存和運輸成本；使用3D列印技術的手術時間短、創傷面積小、成功率高，病人痛苦小、恢復快，後遺症較少。現在，不同方向、不同種類的3D列印技術紛紛出現在醫療市場，3D列印成為了充滿希望的朝陽產業。

根據增材製造領域知名的市場諮詢公司Wohlers Associates2016年發布的報告，2014年，全球增材製造和3D列印市場銷售額達到59.65億美元，與2013年相比增長了20億美元，增長率達到25.9%（圖1）。Wohlers Associates認為3D列印2020年將佔據全球製造市場5%的份額，而這已經足以使3D列印成為一個市場容量高達6400億美元的大行業。其中，北美和歐洲佔據了市場總銷售額的68%，而亞太市場將佔27%。

圖1 3D 列印市場年銷售額變化

就而言，3D列印臨床的驅動因素主要有以下4點：人口老齡化、居民可支配收入增加、醫療水平提升、全民健康意識提升。特別是人口老齡化的問題，Tang X曾報道：預計到2040年，65歲及以上老年人口佔總人口的比例將超過20%。同時，老年人口高齡化趨勢日益明顯，80歲及以上高齡老人正以每年5%的速度增加，到2040年將增加到7500多萬，過半數老年人長期處於慢性病狀態。

根據美國2016年的3D列印報告，2016年全球3D列印市場銷售額將達到73億美元；而到2020年，這一市場預計將增長到210億美元，3D列印醫療設備將佔15%的份額。目前原型作為主要應用的3D列印市場僅佔全球製造業市場的0.04%，這一數字有望增長到5%，這足以使3D列印成為一個市場容量高達6400億美元的大行業。

從列印材料角度來看，3D列印材料可以分為聚合物材料、金屬材料、陶瓷材料和複合材料4類，使用的材料主要有工程塑料、光敏樹脂

、橡膠類材料、金屬材料和陶瓷材料等，彩色石膏材料、人造骨粉、細胞生物原料及砂糖等食品材料也在3D

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從列印方式角度來看，目前在醫療行業應用的主要3D列印技術有熔融擠出技術（FDM）、光固化技術（SLA/DLP）、材料噴射列印技術（Polyjet/Projet/SCP）、選擇性激光熔化技術（SLM）、電子束熔融技術（EBM）、自動注漿成型陶瓷列印技術（robcasting）、粉末粘合藥片列印技術（ZipDose）、選擇性激光燒結（SLS）和立體光刻陶瓷列印技術（LCM）等。這些技術已經能從術前列印病灶模型、術中定製手術導板和人體缺損部分的替代品3個層次為醫療問題提供幫助；對於第4個層次即生物3D列印，暫時還缺乏臨床應用的實例，但已經在實驗研究中為醫生提供便利，例如跨越一些臨床操作中的倫理障礙等。

從應用方式角度來看，3D列印技術除了用於製備植入物，為病人快捷、準確地定製醫療器械，還可以通過數據化方法指導醫生，如通過觸覺式自由建模軟體，醫生在電腦上就可以進行手術實踐，讓醫生提前進行術前準備（圖2），而不需要患者實例。通過這種方法，3D列印技術在建立良好的醫患關係、制定手術計劃以及進行醫師培訓等方面也發揮了重大作用。

圖2 醫生利用建模軟體在電腦上進行手術預演

3D列印義齒

有94%的人口存在牙齒問題，10個人中就有1個人安裝了假牙（義齒），年均假牙消費量達8165萬顆。目前市面上，假牙的製作主要採用傳統人工鑄造和數控機床（CNC）切削加工製作方法。人工鑄造的方法過程較慢，返修率大；CNC製作成本高且精度較低。隨著3D列印技術的普及，3D列印製作義齒的應用也正蓬勃興起。

3D列印在口腔醫學的基本應用包括：修復領域、正畸領域、種植領域、頜內外科領域。在修復領域，可以利用3D列印技術製作牙冠、咬槽骨、義齒等（圖3）。在種植領域，種植義齒的時候利用模型進行手術模擬可以減少手術的誤差和風險，且性能優於傳統CT影像種植。在正畸領域，可以製作個性化的正畸產品，給患者美觀舒適的體驗。

圖3 牙科3D 列印數字化流程

牙醫可以使用金屬粉末激光熔融列印義齒（圖4），或利用可以進行消蝕鑄造的樹脂

材料製作牙冠和牙橋的原始蠟型，結合專門的鑄造工藝得到優質的金屬鑄造件；通過使用3D

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圖4 3D 列印的義齒

當前最先進的牙科3D列印產品是是普蘭梅卡公司今年發布的Planmeca Creo，這款機器基於數字光處理（DLP）技術（圖5），可以3D列印定製牙科夾具、植入物、手術導板及其他的醫療模型。在全球範圍內，目前已逾數千的3D列印模型、牙冠、牙橋在牙科診所中使用。

圖5 普蘭梅卡3D 印表機Planmeca Creo 和列印成品

3D列印技術在齒科方面的應用可以總結為：用自動化科技替代了大量的人工操作，使得一顆義齒蛻變成擁有高科技、低成本、高質量的「優秀義齒」。

3D列印骨科植入物

骨科植入物市場中最主要有3個類別：關節植入物、脊柱植入物、創傷植入物（如骨釘、骨板）。2016年全球關節、脊柱、創傷植入物市場規模達到418億美元。其中，關節植入物為229億美元，脊柱植入物為113億美元，創傷植入物為77億美元。在全球市場中，關節植入物的佔比最高，達到了54.7%。3D列印技術在骨科中的應用方式主要可以分為指導醫生進行手術和列印患者需要的植入物兩個方面，此外，也可以列印一些輔助器材，例如美國密歇根大學與Altair Engineering和Stratasys公司攜手合作，共同組成了CYBER團隊。該團隊最近接受America Makes（美國國家增材製造創新研究員）的委託和資助，致力於開發出一種解決方案，該方案將利用3D列印和工業4.0來改造踝足矯形器（AFO）的設計、舒適性、實用性和定製。

醫生可以利用電子計算機斷層掃描（CT）來獲取骨科患者特定部位的三維數據，並根據患者需要做出調整，列印出模擬的創傷骨骼系統模型。醫生依靠此模型來設計手術方案，可以預估手術進程，優化手術方案。另一方面，由於骨科手術往往需要大量的植入物，醫生可以通過計算機軸向斷層掃描（CAT）成像，並通過計算機軟體對該圖像進行鏡像，就可以使用3D列印定製植入物，這種方法可以實現高精度、高強度、高時效和高性價比；可以實現沒有工具成本、沒有改成型成本，達到快速生產的目的。2016年北京大學第三醫院劉忠軍為一名脊索瘤患者植入了世界首個3D列印多節段胸腰椎植入物——長達19 cm的脊柱（圖6），成功替代了患者被徹底切除的5節脊椎。這種人工椎體的3D列印一步成型，在簡化工藝、降低庫存和運輸壓力等環節的成本遠低於傳統的鈦網工藝。該椎體在性能上的優勢顯著，其機械性能滿足了病人所需的連接和支撐功能，利用3D列印定製性的便利，可以專門設計連接結構以增強穩定性，人工椎體上的微孔結構類似骨小梁，能讓相鄰正常椎體的骨細胞長入其中，實現骨整合。

圖6 北京大學第三醫院為患者植入的3D 列印脊柱

北京大學第三醫院的手術不是孤例。近日，全球最大的骨科及醫療科技公司之一美國Stryker公司研製的3D列印後路腰椎間融合器已經獲得美國藥品食品管理局（FDA）批准。這種椎間融合設備採用了專門為精準適配脊椎骨生長發和生物性固定設計的3D列印多孔鈦材料，可用於腰椎自體移植物/同種異體骨移植、修補性脊柱固定系統，如椎弓根釘、棒體、盤體。通過後部植入的方式，可大大提高脊柱治療的效果。

目前各大全球性醫療器械公司都推出了各自的3D列印骨科植入物產品（圖7）。FDA已批准了85個3D列印骨科植入物，包括Skryker、Zimmer等提供骨科植入物的3D列印解決方案的醫療器械企業。4WEB Medical公司已獲得FDA批准的脊柱側桁植入物、足踝桁架植入物、ALIF前路脊柱桁架系統。能提供強有力的力學支撐，保證修正的完整性。3D列印植入物的拓撲結構可以促進骨結合併加速癒合。3D技術使金屬表面定製化微孔結構，有利於宿主周圍骨細胞長入，實現骨性整合。

圖7 3D 列印公司典型的產品

未來還有可能開發出具有生物活性的可吸收材料。歐洲的RESTORATION研究項目開發的可吸收生物陶瓷材料已經可以應用於下頜骨、脊椎和膝蓋等位置的3D列印，這些陶瓷有希望開發成為生物活性材料，這意味著它們可以被人體充分吸收。

2014年以後，3D列印骨科植入物在相關專利技術領域數量整體增加明顯。其中醫學領域的專利數量最多，2014年為26個，2015年為61個，2016年截至7月份就達到了59個。

3D列印支架

氣管支架和血管支架是醫學領域中的重要器械。它們能支撐病人體內氣管和血管結構，改善其生理性能。理想的氣管支架應容易置入和取出，有著良好的強度、組織相容性和擴張性能。

3D列印的高度定製性使其在氣血管支架製備領域表現良好。3D列印氣管夾板已被用於治療先天性呼吸疾病——支氣管軟化症（TBM）中。2013年，來自美國CSMott兒童醫院的兒科耳鼻喉科醫生Glenn Green聯手密歇根大學生物醫學工程教授及首席研究員Scott Hollister，利用EOS 3D印表機和一種聚己內酯（PCL）生物材料列印出夾板（圖8），成功為一位少女進行了氣管支氣管軟化症治療手術。

圖8 氣管支架夾板工作示意

這種夾板使用的PCL材料不易腐蝕和再吸收，同時也具有相當的韌性，恰好滿足了人工氣管支架的工作要求。3D列印在製造夾板的過程中，起到了個性化、高度自動化和提高效率的作用，它的多孔結構可以隨患者氣道的成熟而擴張。為病人建立一個正確的氣管夾板，醫療小組首先必須獲得核磁共振和掃描，以建立一個精確的三維模型（圖9）。使用這些三維模型數據，該小組為患者列印了一個量身定製的夾板，該設計高度兼容，多孔相互連通的空間可以隨著氣道成熟以後繼續擴張，在手術結束后，女孩的夾板已經可以支撐氣管，並開始正常工作。

圖9 氣管支架模型圖

3D列印皮膚、義眼和假肢

義大利Bologna的一家脫髮研究實驗室——Cesare Ragazzi實驗室（CRLab），通過引入3D列印技術為顧客列印假髮。他們首先3D掃描患者的頭骨，在此基礎上製造出一個鑄模，並仔細注意脫髮的位置。由於3D掃描和測量數據可以以電子郵件的方式發送給在義大利的CRLab，所以患者甚至不必親自到場。根據測量結果，醫生會3D列印出患者的顱骨和頭皮的模型，再以3D技術在此基礎上調製基部並列印假髮。

Biologique Recherche公司利用靜電紡絲3D列印技術，將（皮膚）透明質酸化合物注入通電旋轉設備，將其轉換為納米纖維，然後列印出條形的納米纖維「皮膚」（圖10）。這些「條形皮膚」富含透明質酸和膠原蛋白、蛋白多糖，可以貼合人類皮膚，溶解滲入到皮膚組織中。這種薄膜片可以在皮膚中滲透流通，保持水分。薄膜成分有助於修復皮膚損傷，加快癒合。

圖10 3D 列印的「第二層皮膚」

比利時魯汶大學學術醫院用錐形束CT（CBCT）技術為一位68歲的男性患者開發出了世界上第一個3D列印的義眼（圖11）。CBCT是牙科手術中一個很常見的輔助手段，因為它不用造成損傷就能為患者的口腔進行建模，但是用於義眼的製造還是第一次。這種義眼尚不具備可視功能，但能改善眼部周圍肌肉組織狀態。

圖11 3D 列印義

Autodesk公司使用3D列印假肢為德國腳踏車運動員丹妮絲·申德勒3D列印了能在比賽中使用的假肢（圖12）。英特爾公司與3D Systems公司合作，將3D列印與信息技術結合，為一個西班牙的小男孩量身定做了一個植入了Intel核心處理器的模擬3D列印假手。

圖12 丹妮絲·申德勒和她的3D 列印假肢

此外，在澳大利亞布里斯班開發的一項新技術，能為天生耳畸形的兒童們提供耳朵假體。該技術使用孩子自身的細胞在生物反應器中生長出3D耳朵。通過應用3D列印技術，假體的預估成本不超過一副眼鏡的價格。

3D列印藥丸

倫敦大學藥學院的研究人員進行的一項研究表明：立體光固化成型（SLA）技術可以用於製作3D列印藥物（圖13）。這項名為「口服藥服定劑量釋放光固化3D列印（Stereolithographic（SLA）3D printing of oral modified- release dosage forms）」的研究展示了利用SLA 3D列印技術生產「載葯型藥物」的可能性和適用性，研究人員們表示，這樣一個發現為他們提供了更多製藥選擇的可能性，能在列印前將藥物與光固化結合在一起，保持藥物內部的「固化矩陣」，從而減少藥物降解。2016年3月，FDA批准的癲癇藥物SPRITAM便是使用3D列印技術製造藥片特殊的結構，以便其更快速溶解。

圖13 SLA 3D 列印藥物流程

生物列印製備活體器官和組織是方興未艾的研究方向。荷蘭烏德勒支大學已經建立了世界第一個生物列印實驗室。瑞典Cellink公司開發的兩種全新的生物油墨能提高人們生物列印人體組織和器官的能力，第一種生物油墨是CELLINK A（圖14），由超純海藻酸鈉組成，這種可降解的生物油墨最適於支架材料必須被本體組織取代的情況，在促進組織再生方面有良好使用性能；另一種生物油墨被稱為SUPPORTINK，可用於幫助列印複雜的3D結構，一旦細胞被列印出來並穩定之後，SUPPORTINK可以很容易地從結構中去除，只需一次簡單地沖洗即可，它可以被用於創建具有開發的類似血管網路的組織模型。生物油墨能夠很快幫助將實驗從體外（用在微生物、細胞上）轉向實際的臨床應用。

圖14 瑞典Cellink 公司開發的生物列印油墨

2016年，美國Battelle Center醫學研究中心利用3D列印對RSV疫苗進行研究，RSV病毒是呼吸道合胞病毒，會引起嬰兒和兒童支氣管炎和肺炎，為了研究病毒如何發揮作用，研究人員運用計算機原理和物理學公式結合3D全彩列印技術，列印出F基因分子機器的全彩模型，通過模型研究出病毒的運作機理，從而研發出疫苗。

2016年俄羅斯聯合火箭航天公司（URSC）宣稱，已經與俄羅斯3D Bioprinting Solutions公司簽署了一份協議，合作開發一款可以在零重力環境下運行的磁性3D生物印表機，根據計劃，這款3D生物印表機將會在2018年被送到國際空間站中使用。這款開發的磁性3D生物印表機將被用於列印對於太空輻射的影響高度敏感的組織和器官構造，以對長期逗留在太空環境中生物體所受到的宇宙輻射負面影響進行生物監測，並藉此開發出相應的對策。2016年，扎耶德大學小兒外科手術創新系統以及馬里蘭大學的研究人員成功地使用生物3D列印技術列印出了胎盤模型。這種模型由一層層活性細胞列印而成，科學家將其用於觀察並記錄細胞遷移中（在胎盤滋養細胞），利用這個模型中的關鍵細胞、生物化學成分和細胞外基質成分，科學家將可能找到先兆子癇的病因和治療方法。

3D列印輔助手術

目前3D列印輔助手術集中在以下兩方面：1）3D列印模型。在手術前，把病人需要手術的部位事先列印出一個立體三維模型，醫生在手術前就能很直觀地看到手術部位的結構，尤其針對一些複雜部位的手術，避免手術風險，提高手術的成功率。2）3D列印模板。手術模板是醫生在手術中輔助手術的重要工具，尤其是異型或個性化的模板，通過3D列印技術可極大提高醫生進行複雜手術的成功率。

上海市第一人民醫院彭志海團隊採用3D列印技術為一位來自貴州的患先天性自身免疫性肝硬化門靜脈高壓症的病人進行活體肝移植。術前為了精準制定手術方案，採用3D列印技術將患者的肝膽胰臟器和相應的病變部位以1∶1的「實物」形式呈現在醫生面前，通過精確評估病變範圍與臨近臟器組織的三維空間關係，確定切除病患307 g的肝臟。在進行肝切除時，專家將模型帶入手術室在術中進行實時比對，通過調整3D列印模型並置於最佳解剖位置，為手術關鍵步驟提供直觀的實時導航，對關鍵部位快速識別和定位；通過精確定位病灶、血管，實時引導重要脈管的接合，提高了手術精準性，有效降低了手術風險。

而在3D列印模板方面，上海逸動醫學科技有限公司運用國際上最領先的技術SSM_Knee®，從多張負重位X光片數據進行膝關節三維統計學建模及三維力線測量分析，在計算機上模擬截骨平面、人工全膝關節置換術手術置換全過程，虛擬化設計手術中實施截骨的導向模板並使用醫用材料進行3D列印，手術中醫生只需要將導板貼附於關節表面然後實施定位截骨即可，準確性高於傳統方法，避免了人為因素，手術操作簡單，不破壞髓腔。

3D列印技術擁有眾多優勢，近年來更是成為了精準醫療的「寵兒」。但是，由於醫療領域的特殊性，3D列印醫療產品在各國的獲批一直是一個審慎而緩慢的過程，各國3D列印廠商、醫藥和生物醫療公司，正在努力突破這道門檻。

據2015 Wholers報告統計，截至2014年底，已有超過20種不同的3D列印植入產品得到了FDA的認證。為保護醫療器械臨床試驗受試者安全，規範臨床試驗審批工作，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）制定了《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》，共收錄定製增材製造（3D列印）骨科植入物等8類第三類醫療器械，自2014年10月1日起施行。但是，業內對改革3D列印技術等高科技產品上市審批流程仍存在較高呼聲，政策監管的「銅牆壁壘」似乎難見突破。2015年9月，首個3D列印人體植入物——人工髖關節產品獲得國家食品藥品監督管理總局註冊批准，消息振奮人心，引發眾多關注。

2016年3月8日，科技部公布《關於發布國家重點研發計劃精準醫學研究等重點專項2016年度項目申報指南的通知》，指南明確將「精準醫學研究」列為2016年優先啟動的重點專項之一，並正式進入實施階段。此外，科技部還同時發布了《生物醫用材料研發與組織器官修復替代重點專項2016年度項目申報指南》，相信在此領域也將有3D列印企業關注和競足其中。2016年3月30日，美國醫療植入物生產商Renovis Surgical Technologies公司宣布，該公司的3D列印TeseraSC——多孔鈦頸椎椎間融合系統獲得美國FDA的510（K）市場准入許可。2016年2月4日，BioArchitects公司3D列印的定製化鈦金屬顱面植入物已經獲得FDA的510（K）授權許可，對於該公司來說這是一個大新聞，因為該公司已經被允許銷售其設備，這在美國也是同類產品中的頭一個。位於英國謝菲爾德的Fripp Design一項自有的硅膠3D列印方法在英國專利獲批。2016年3月23日，Aprecia Pharmaceuticals宣布，之前獲得FDA批准的適用於局部性癲癇、肌陣攣性癲癇和原發性全身性強直陣攣性癲癇發作的輔助治療產品左乙拉西坦（SPRITAM®）片劑正式上市，這是史上第一個FDA批准的使用3D列印技術製造的處方葯產品。2016年3月，全球最大的骨科及醫療科技公司之一美國Stryker公司宣布，其3D列印的後路腰椎間融合器已經獲得FDA批准，將於2016年第二季度正式推向市場。

不過，3D生物列印及醫藥風險同樣存在風險，技術研發及市場化轉化並非想象中的一蹴而就，併購行業、標的企業的選擇和評估亦存在風險；而且，目前CFDA對3D列印醫療器械註冊審批方式沒有發布，還在討論階段，3D生物列印器械註冊申報審批進度可控性差，存在進度緩慢的情況。

3D列印技術是新興的材料製備技術，由於其具有數據化、高度的定製化、精準化等優勢，以及較強的結合材料特性製備成品的能力，在生物醫學材料方面有著廣泛的應用。目前3D列印技術在醫療方面的應用，還主要集中於醫學器械的製作，包括植入物與外用器具等，以及通過3D建模指導醫生進行醫療實踐等幾個方面。隨著相關基礎技術的發展和人們對新技術進步的需求，在未來，3D列印製備生物醫學材料的科學研究，必然向著種類更繁多、功能更具體、性價比更優良、離日常生活更接近的方向穩步進行。

3D列印技術在醫療領域的快速發展離不開3D列印技術本身的進步，更離不開整個基礎行業相關技術的研究與創新。目前的3D列印技術在醫療方面的應用還存在一些問題，例如可用的列印材料種類仍待增加，個別成功的案例如何推廣，在分析數據的過程中如何保護用戶隱私

等。這些問題是技術進步過程中必然會遭遇，也必然要解決的。其中牽繫到基礎材料工業、信息技術和安全等諸多學科，只有在各領域保持技術創新，3D

隨著技術的進步，可以想象3D列印技術會擁有更多的可用材料，在更多的應用方向實現「無孔不入」，隨著大數據時代的到來，以數據化方式為工作基礎的3D列印技術勢必還將有更大發展。通過遠程傳遞數據，客戶足不出戶就可以滿足自己的需求，通過建立案例資料庫，世界各地的醫生都能更快地制定出符合病人要求的醫療方案，通過資源共享，醫學專業的學生能更快更方便地熟悉醫療工作。在國家大力倡導精準醫療的當下，3D列印技術是不可缺少的一環。然而3D列印技術在裝備及核心器件、成形材料、工藝及軟體等關鍵核心技術上還面臨實現國產化的挑戰，同時也需要健全法規制度，從生產的各個環節上逐一把關，希望在助力精準醫療的同時實現放心醫療。相信隨著3D列印技術的發展，當今社會的醫療狀況也將得以改善，人們的生活質量和健康水平也將取得更大進步。

(責任編輯 劉志遠）

本文作者：韓倩宜，李淑萍，肖雄夫，周鋼

作者簡介：韓倩宜，北京航空航天大學生物與醫學工程學院，研究方向為生物醫用材料；李淑萍（共同第一作者），人壽保險股份有限公司，工程師，研究方向為計算機開發及應用；周鋼（通信作者），北京航空航天大學生物與醫學工程學院，副教授，研究方向為生物醫用材料。

注：本文發表在2017年第2期《科技導報》，歡迎關注。本文部分圖片來自互聯網，版權事宜未及落實，歡迎圖片作者與我們聯繫稿酬事宜。

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