詹啟敏院士：精準醫學，我的「命運」我做主？

21世紀是生命科學的世紀，醫學發展是生命科學的核心與最終目標，誰掌握了精準醫學的發展前沿，誰就掌握了未來社會的健康、科技、經濟發展的制高點。伴隨高通量基因測序技術和醫學生物技術的迅猛發展、生命科學知識的日益積累、臨床應用的不斷探索，人類對生命有了嶄新的認識。

疾病預警——發現人體的「疾病地雷」

精準醫學就是根據患者的臨床信息和人群隊列信息、應用現代遺傳技術、分子影像技術、生物信息技術，結合患者的生活環境和方式，實現精準的疾病分類及診斷，制定具有個性化的疾病預防和治療方案。

精準醫學並不是僅僅局限在科研院所、大學里的醫學研究和醫院裡的疑難雜症臨床治療，也包括了對疾病的監測預警和對健康的持續管理。可以想象一下，被檢測者提供幾滴血液樣本，科研人員就可以通過技術手段檢測其疾病易感基因，標記出隱藏在人體內的「疾病地雷」，準確評估被檢測者在腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、肝臟疾病、腎臟疾病等方面的患病風險，並根據檢測結果制定適合不同人的健康管理和個性化體檢方案，指導受檢者採取有效降低患病風險的健康管理方式，從而做到延緩或避免疾病發生。甚至於，通過檢驗一滴血，就可以描繪出一個人的臉譜，並達到98%的相似度。未來，警察可以根據案發現場留下的一根頭髮，一些上皮組織，通過DNA（脫氧核糖核酸）檢測刻畫出罪犯從幼兒到少年、青年、中年乃至老年的臉譜。通過基因測序還可以進行無創產前檢測，避免「唐氏兒」出生；找到腫瘤患者的基因靶點，實現精準用藥等。

精準醫學有著深刻的內涵，即把醫療的「關口前移」和「重心下移」：「關口前移」指的是重視對疾病的早診早治和預警預測，「重心下移」指的是將工作重心下移到社區和基層、加強健康管理，這樣就比醫生一個一個診治病人高效得多。這如同我們提倡「精準扶貧」、根據不同地區特點制定有針對性的扶貧措施一樣，在醫療健康領域，也應通過大數據進行人群隊列研究，針對不同人群特點採取不同疾病診治和健康管理措施，提高整個人群的健康水平和醫療費用。

傳統經驗醫學正遭遇「不確定性」技術瓶頸，造成醫療資源浪費和醫療效果不盡如人意。相比傳統診療手段，精準醫學具有精準性和便捷性，一方面通過基因測序可以找出疾病相關的突變基因，從而迅速確定對症藥物，減少彎路，提高療效，同時還能夠在患者遺傳背景的基礎上降低藥物副作用；另一方面，精準醫學檢測所需的組織樣本較少，可以減少診斷過程中對患者身體的損傷。可以預見，精準醫學技術的出現，將顯著改善疾病、尤其是癌症患者的診療體驗和診療效果。精準醫學的最終目標是以最小化的醫源性損害、最低化的醫療資源耗費去獲得最大化的病患的效益，其發展前景不可限量。

精準醫學推動未來的醫療模式產生革命性變化。首先，疾病的診斷和分類將突破根據疾病表型分類的框架而進入分子分型階段，不但實現了精準診斷，而且為實現疾病精準治療奠定了基礎；其次，精準醫學為疾病治療的藥物選擇與副作用控制提供了制定個體化策略的依據，使基因遺傳相關疾病成為可控可治的疾病；再次，精準醫學將疾病的預防提高到一個新的水平，除了家族高危人群預防以外，精準醫學還能在散發性的高危群體中精準預測疾病進程，使疾病預測的窗口期提前，從而大幅提高疾病的預防效率。最後，精準醫學還使人類的保健水平從疾病精準治療為主向疾病精準預防為主過渡（比如篩選出吸煙引發肺癌、過度飲酒導致肝硬化和肝癌、HPV病毒感染導致宮頸癌的高風險人群），不斷提高人們對健康期望的極限。

在精準醫學深度發展的未來，可以預期諸如遺傳缺陷將成為可以治癒的疾病，腫瘤也將成為可有效控制的疾病。比如，有越來越多的乳腺癌、肺癌、腸癌、黑色素瘤和白血病患者會在治療中接受基因組檢測，醫生可根據每個人的基因組差異制定最佳治療方案。比爾·埃爾德是美國一名醫學院的學生，他患有G551D突發囊腫性纖維化疾病，這種病人在囊性纖維化患者中的比例只佔4%，由於對症下藥，埃爾德獲得了救治。

而且，精準醫學的發展還促進醫學研究前沿技術的突破。首先，精準醫學起步於基因測序技術的應用，但精準醫學的發展卻遠遠不限於基因測序，已經逐漸深入到DNA、RNA（核糖核酸）、蛋白質等各分子層面，涉及基因測序、分子影像、微觀控制等多學科領域。其次，推進基因組學以及其他組學技術成熟應用的產業鏈日益完善。以基因組學為例，從上游的設備儀器和耗材供應至下游的測序服務和生物信息分析產業，一應俱全。基因測序行業的服務範圍實現了面向科研機構、臨床診斷、葯企和個人等不同的終端用戶。再次，精準醫學的發展不但使個體化醫療進入了一個全新的實踐階段，還催生並重塑了新的健康管理產業格局。有研究報告稱，2015年全球精準醫學市場今後5年年增速預計為15%，是醫藥行業整體增速的3至4倍。

造福未來——需解決兩道現實難題

長遠來看，精準醫學使醫學模式從被動的粗放型疾病治療向主動的精準型疾病預防發生變革，人類能更從容地掌握自己的命運。精準醫學必然成為全球大國為各自前途與發展競相角逐的領域。不過，從當前的發展來看，精準醫學在技術創新和社會層面仍然面臨一些現實難題。

在技術創新層面，技術上的難題主要是基因組的測序技術、測序速度和經費。目前對一個人全基因組測序需要兩周時間，費用需要約1000美元。費用和時間已經能讓普通人承受得起。現在的基因組測序面臨著另一個難題，即測序容易，分析基因組困難。因為要從一個人海量的基因組信息中找到與疾病相關的多種基因猶如大海撈針。技術問題可以逐步解決，能讓基因組測序和分析又快又高效。由於精準醫學發展將產生大量新生物醫藥產品和技術，需要在發展技術的同時，加強監管科學研究，使精準醫學的研究成果能夠及時，同時又符合倫理和相應法律法規的要求，儘早合理地惠及民生。

在社會層面，基因測序產生的大量個體生物學數據信息難以從技術上和倫理上共享，存在著入組病例標準、數據質控標準不同等方面的問題。《美國醫學會雜誌（JAMA）》最新發表的研究成果顯示，只有30%的患者對在生物標記的基礎上選擇出來的使用藥物治療的多種複發癌症均有反應，即當前精準醫學的靶向藥物也面臨著高研發費用和較高比例的無效性。另外，某些特殊疾病人群能否招募到足夠的志願者參與精準醫學計劃也是一個問題。美國國立衛生研究院曾在2000年啟動過一項10萬名兒童基因組測序的計劃，想要追蹤環境因素對兒童健康的影響，從而利用研究結果更好地研究和防治兒童疾病，但在全國大規模招募志願者面臨的困難和標準化數據採集的複雜化使得這一計劃長期停滯不前。為此，美國國立衛生研究院不得不在2014年12月取消了這個項目。

（作者詹啟敏為工程院院士、北京大學醫學部主任）。

■鏈接

發達國家紛紛布局精準醫學

●美國前總統歐巴馬在2015年提出「精準醫學計劃」，擬在2016財年投入2.15億美元，分析100萬名美國志願者的基因信息，以更好地了解疾病形成的機理，進而為疾病相關的藥物開發和精準治療鋪平道路。當年召開的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，ASCO宣布了TAPUR和NCI—MATCH兩項臨床研究計劃。TAPUR是一項前瞻性、非隨機的臨床研究。其計劃採集信息以評價目前已經上市的靶向藥物對存在基因突變靶點的腫瘤的有效性和毒性。項目啟動后，TAPUR計劃評價來自5家製藥企業的10—15種藥物。患者會依據腫瘤類型、基因變異和使用藥物納入不同的隊列，每個隊列不超過24人。NCI—MATCH研究II期則會包括20種以上不同的藥物或藥物組合。每種藥物或組合均針對某種特定的基因突變，研究中每名患者會接受針對其分子突變的治療。計劃研究期間篩查至少3000名患者，目標總共納入1000名左右患者（每個子研究組不超過35人）。研究需要至少1/4的患者患有罕見腫瘤（除非小細胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、結腸癌外）。該研究有兩個研究終點：客觀緩解率和6個月無進展生存。在接受靶向治療子研究組中，客觀緩解率在16%—25%和6個月無進展生存率達到35%或以上被認為前景良好。

●英國是第一個對大規模人群進行DNA檢測的國家。英國計劃於2017年前對包含癌症和罕見病在內的10萬人進行基因組測序，這一項目的目標是使英國的生命科學研究處於全球現代醫學的前沿。在2016年1月，該項目組宣布首次確認了兩例單基因突變導致的兒童罕見病，這兩名兒童分別為喬治亞和傑西卡。全基因組測序發現喬治亞的KDM5B基因存在一個非遺傳來源的自發突變，同時該突變存在於2—3個具有類似精神缺陷的兒童中，從而確定KDM5b是導致該罕見病的缺陷基因。另外一個女孩傑西卡存在發育遲緩和癲癇的癥狀，全基因組測序發現她攜帶自發突變的GLUT1基因，稱為GLUT1缺陷綜合征，導致腦組織無法獲得足夠的能量維持正常功能。根據該基因的功能，研究人員建議傑西卡保持特殊的高脂肪飲食，幫助大腦獲得所需的能量，從而改善癥狀和健康。

●法國於2014年6月宣布了第一個國家層面的個體化醫學項目——法國基因組醫學2015（Genomic Medicine France 2025）。在這一項目中，法國擬建立覆蓋全國的基因組醫學網路，這一網路將包含12個基因組測序平台和2個數據處理中心，期望將法國打造成全球基因組醫學的領導者，並在未來10年內將基因組醫學整合入國家健康產業和常規臨床治療實踐。該項目聚焦於腫瘤、糖尿病和罕見病。

●澳大利亞政府2016年5月發布了「零兒童癌症計劃」，利用基因組技術和細胞療法為無法治癒的兒童癌症患者提供個性化治療方案，2016年已有12名兒童接受了這種基於基因組學和細胞治療的方法。預計在未來兩年中將有120名癌症患兒參加這一臨床試驗，這種個性化的治療方法將於2020年在全澳範圍內普及。

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