Cell：癌細胞竟會脅迫正常細胞「扮演」病毒，幫助自己生長轉移

普通人可能不知道，人類的腫瘤里，並不全都是癌細胞。如果細瞧的話，你還會發現不少成纖維細胞，以及免疫細胞。它們共同影響了腫瘤的微環境。不少研究癌症的科學家們相信，微環境是治療癌症的關鍵。

腫瘤微環境是癌症治療的關鍵（圖片來源：《Journal of Cell Science》）

來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的一支科研團隊對腫瘤微環境也有著濃厚的興趣。在一項研究中，他們發現了腫瘤令人震驚的一面——癌細胞竟會脅迫腫瘤里的其他正常細胞玩起角色扮演，讓它們表現得和病毒一般，並引起一系列反應。這些反應能幫助癌細胞躲過藥物的攻擊，促進腫瘤生長和傳播。

這項讓人們認清癌細胞「狡詐」面目的重磅研究，今日發表在了頂尖學術期刊《細胞》上。

人們是怎麼發現癌細胞惡趣味的呢？先前，一些研究發現，多種常見的人類腫瘤中，一類叫做「干擾素刺激基因」（ISG）的基因表達水平異常地高，而這會促進癌症轉移。有趣的是，ISG 在一般情況下，只和抗病毒有關。因此，腫瘤里一定是有著什麼東西，扮演了病毒的角色，激活了這些基因。

Andy Minn 教授是本研究的主要負責人（圖片來源：賓夕法尼亞大學）

「困擾我們的地方在於，在很多情況下，腫瘤里並沒有病毒感染，」這項研究的主要負責人 Andy Minn 教授說道：「我們在這個問題上已經研究了很多年。」Minn 教授對這一領域的濃厚興趣有著正當理由——這些抗病毒反應比較明顯的癌症，侵襲性也比較高。舉例來說，比較難治的三陰性乳腺癌和 BRCA1 突變型乳腺癌就屬於這一範疇。

幸運的是，Minn 教授並非孤軍奮戰。去年，另一群研究人員在一定程度上解釋了這個現象——在這些腫瘤中，往往有許多從基質細胞處產生的外泌體。這些細胞外的小囊泡里含有許多 RNA，它們會刺激腫瘤細胞識別病毒的 RIG- 1 受體，導致 ISG 水平上升。和外泌體相關的抗癌研究，也成為了 2016 年的一大科研重點。

Minn 教授的團隊驗證了這一發現。他們將基質細胞的 RNA 用特殊的分子進行標記，然後觀察它們是否能進入乳腺癌細胞。實驗的 24 小時后，研究人員確認，有 40% 的乳腺癌細胞內出現了來自基質細胞的 RNA。而有意思的是，當研究人員移除了環境中的外泌體后，這些 RNA 就消失了。這項研究證實，基質細胞中的 RNA，會藉由外泌體的途徑，進入癌細胞。

箭頭指示了接受外泌體 RNA 的癌細胞（圖片來源：賓夕法尼亞大學）

基質細胞這些「平民百姓」，怎麼就和癌細胞勾搭上了呢？研究團隊發現，這完全是癌細胞勾引在先。利用 NOTCH-MYC 通路，癌細胞會一步步「腐蝕」基質細胞，讓它們為自己所用，分泌出外泌體。

這些癌細胞煞費苦心地拉攏基質細胞，目的只有一個——幫助自己生長。科學家們仔細分析了基質細胞產生的外泌體，並在裡面找到了一種特殊的 RNA，它叫做 RN7SL1。與細胞中的大部分 RNA 不一樣，RN7SL1 有一端特別像病毒 RNA，因此有能力引起病毒相關的炎症反應。為了避免反應過度，在一般情況下，RN7SL1 的一端會被 SRP9/14 給遮蓋住，不讓身體發出「病毒來襲」的錯誤警報。

RN7SL1 是基質細胞與癌細胞暗通款曲的介質（圖片來源：《細胞》）

然而，癌細胞的勾引讓基質細胞把持不住自己產生 RN7SL1 的能力。在癌細胞的刺激下，基質細胞內的 RN7SL1 的水平大量上升，SRP9/14 的含量卻沒有跟上。於是，這些基質細胞里就有了大量沒有遮掩的 RN7SL1。這些 RNA 會隨著外泌體轉移到癌細胞中，激活癌細胞的 ISG 通路，就好像是被真正的病毒感染了一樣。而這條通路的激活，會加強腫瘤的轉移。

利用了基質細胞的感情后，癌細胞最終還是為了自己的生存，堪稱自私自利。

「癌細胞指導成纖維細胞產生類似病毒 RNA 的 RN7SL1，是一個關鍵發現，」Minn 教授說：「如果 RN7SL1 的一端能被遮擋住，癌細胞就不會把它們當作病毒一樣對待，這樣，癌症出現進展的概率就會降低，藥物治療的效果就有望提高。但是，一旦 RN7SL1 的一端暴露在外，癌細胞就會出現反應，就好像是被病毒感染了一樣。」

總結來說，研究人員發現癌細胞會引誘腫瘤微環境中的基質細胞為其服務。一旦被勾搭上，基質細胞就會心甘情願地產生大量 RN7SL1，並通過外泌體將這些 RNA 送往癌細胞，誘發如同病毒感染的反應，幫助腫瘤生長和擴散。

這項研究的圖示（圖片來源：《細胞》）

研究人員的發現解釋了為啥像三陰性乳腺癌和 BRCA1 突變型乳腺癌這樣的癌症如此難治——它們的抗病毒反應一直處於激活狀態，癌細胞也隨時準備好了轉移。這使得這兩種癌症極具侵襲性。

這項研究有望為難治癌症提供新的幫助。「我們能夠在患者的血液中檢測到外泌體中的 RN7SL1，因此能鑒定出哪些患者的癌症最難治，」Minn 教授說：「我們理解了這些暴露的 RNA 是怎麼產生的，因此有望帶來新的治療靶點。」

參考資料

[1] Exosome RNA Unshielding Couples Stromal Activation toPattern Recognition Receptor Signaling in Cancer

[2] Cancer cells force normal cells to mimic viruses to helptumors spread, resist treatment