ICU低鈉性腦病的診治

低鈉性腦病的處理

本文由浙醫二院急診醫學科 張斌 整理；火鳳凰翻譯組出品；來源：Crit Care Med. 2017 Jul 11在線出版

引言

低鈉血症是ICU經常碰到的問題。低鈉性腦病可發生於急性或慢性低鈉血症，定義為由於低滲性腦水腫引起的神經癥狀。其癥狀範圍可能從極小到嚴重。低鈉性腦病是緊急醫療情況，必須及時識別和迅速治療，以避免破壞性的神經系統併發症，後者可能最終導致死亡。雖然發病的漫長過程（血鈉正常到ICU出現低鈉血症之間的時間）可以影響臨床表現，並且過度糾正低鈉血症還可能出現治療相關損傷的風險，用高滲鹽水治療的決定是根據臨床癥狀來決定的，而不是低鈉血症的持續時間或血鈉降低的絕對值決定，這也是基於慢性低鈉血症甚至是輕度的降低也會引起不良預后的認識。本文重點介紹ICU環境中的低鈉性腦病，不涉及無腦水腫癥狀的低鈉血症。

低鈉血症，血鈉低於135 mEq / L，反映了全身性低滲狀態，在水攝入量大於水排出量的時候發生。這通常是發生於腎臟自由水排泄受損的情況，不太常見的情況是因精神性煩渴導致的總體水相對多於全身鈉和鉀的含量（圖1）。自由水排泄損害與抗利尿激素（ADH）在生理和病理上的釋放有關（表1）。這些病症使腎臟防止發展為低鈉血症和尿液稀釋的能力受到損害。

在低鈉血癥狀態下，循環和腦之間產生滲透梯度，導致水通過位於星形膠質細胞的水通道蛋白-4（AQP4）通道進入腦內。位於微循環腦側的星形膠質細胞，通過與腦毛細血管接觸的細胞足突，調節液體和分子通過血腦屏障。這種液體運動導致腦細胞膨脹和腦容積增加。實質內腦容積的增加立即被腦脊液從腦室內分流抵消，這可以對腦容積進行一定調節，但是這種機制調節容量的能力是有限的。主要的調節是通過Na + / K + ATP酶泵能量依賴性的從神經膠質細胞排出溶質而實現的。通過減少神經膠質細胞的胞內滲透壓，水將沿滲透梯度離開細胞導致腦容積的總體減少，稱為「調節性腦容積減少」的過程。當這些機制不能完全代償的時候，由於腦水腫增加顱內壓導致神經損傷。目前已發現幾種臨床因素會損害神經膠質細胞的適應性反應，這些臨床因素同時還預測了患者的不利結局。

圖1-維持水平衡的機制

表1-ICU中低鈉血症的主要病因

臨床表現

低鈉性腦病的表現是多樣的，這取決於中樞神經系統適應低滲狀態的程度。血鈉的絕對變化是臨床癥狀的一個不良預測因子。

臨床上可表現為急性（已知低鈉血症的持續時間<48h）。發生這種情況時，往往是醫院獲得性的（術后或由於其他情況下不適當使用低滲液）。急性低鈉血症也發生在運動誘導的低鈉血症或亞甲二氧甲基苯丙胺相關的低鈉血症。慢性不確定是最常見的表現，包括大多數以低鈉血症入ICU的，其發生時間不確定（利尿相關，抗抑鬱葯相關，血容量不足，抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH），腎上腺功能不全等）。慢性低鈉血症發生在已知低鈉血症的持續時間大於48h（例如，患有複發性充血性心力衰竭住院患者和實驗室檢查明確顯示低鈉血症）。很重要的一點是，雖然慢性可以影響癥狀的程度（發生手術后48h血鈉為122的患者比噻嗪類利尿劑開始后3周血鈉122的患者更有可能發生低鈉性腦病），所有患低鈉血症的患者無論發生低鈉血症的時間有多長，都可能發展為低鈉血症性腦病，特別是在高危人群如絕經前和絕經后女性及當缺氧時。腦水腫的早期癥狀，如噁心、嘔吐、頭痛通常無法辨別。隨著顱內壓繼續增加，出現腦功能障礙，表現為意識改變和癲癇發作。如果沒有糾正，可以出現高碳酸血症性呼吸衰竭——腦幹受累的徵兆，並可能出現腦疝，緊接著便是死亡。

儘管ICU低鈉血症的原因有很多，有兩個疾病值得特別注意，即非心源性肺水腫與低鈉血症及腦/ 腎耗鹽。與腦水腫相關的非心源性肺水腫（也稱為「Ayus-Arief綜合症「）（圖2）可能是低鈉血症性腦病的最初表現。造成低鈉血症與肺水腫的兩種最常見的原因是運動誘發的低鈉血症和由於攝入娛樂性藥物亞甲二氧甲基苯丙胺（俗稱「搖頭丸」）引起的低鈉血症，但也可見於任何原因的低鈉血症。低鈉性腦病引起神經源性肺水腫的主要機制是低鈉血症所致顱內壓增高。在這些報道中，所描述的患者其肌鈣蛋白水平、超聲心動圖、肺動脈楔壓正常，提示這些病例中的肺水腫不是由於心源性病因。低鈉血症會產生腦水腫，這又導致神經源性肺水腫。 然後肺水腫引起缺氧，損害腦容量調節，導致腦水腫和缺氧惡化的惡性循環。這種綜合征可採用高滲鹽水治療。

圖2.Ayus-Arieff綜合征。低鈉血症產生細胞毒性腦水腫，這又導致神經源性肺水腫。 肺水腫導致缺氧，損害腦細胞容積調節，導致惡性腦水腫和肺水腫的惡性循環。該綜合征可以通過立即給予3％NaCl來進行糾正。

腦/腎耗鹽最常見於神經外科患者。這種情況的特點是神經源性尿鈉通過不明原因機制進行排泄，導致容量不足和垂體繼發性ADH分泌導致的低鈉血症。這樣，SIADH（非滲透性ADH分泌是其關鍵特徵）和腦/腎耗鹽的區別點在於是否存在低的有效性循環血容量（表2）。在過去，這種區分很難，因為有效的動脈血容量不能直接測量；然而，現在可以用肺動脈楔壓（在沒有舒張性心功能不全）或右房壓（不伴有肺動脈高壓）來進行估計。腦鈉肽作為估計有效動脈血容量的工具（因與血管血容量直接相關）可以幫助確定患者的血管狀態。區分SIADH和腦/腎鹽消耗的另一個工具是尿酸排泄分數，通常在血容量不足的患者中尿酸鹽的排泄減少。然而在很多病例中，腦損傷引起的SIADH患者被誤認為存在腦耗鹽。這種區別對於治療腦耗鹽是很重要的，因為低鈉性腦病不存在時，用0.9%氯化鈉進行擴容；而SIADH時，0.9%氯化鈉治療是無效的，可導致醫源性液體過負荷。當腦耗鹽病人用0.9%氯化鈉積極容量擴張而情況沒有改善時，診斷需要重新審視。血鈉，尿滲透壓，血清腦鈉肽有助於評估患者。

性別，年齡，缺氧是三個主要的臨床危險因素，並且比低鈉血症的發生率或血清鈉的絕對降低更能預測不良結局（表3）。這些危險因素的影響都是相當的（除了兒童，性別不起作用）。由於兒童腦顱穹頂大小比例較高，兒童的風險增加，因為隨著腦容量的增加調節空間更小。在術后發生低鈉血症的患者中，女性絕經前年齡也增加腦水腫的風險。絕經前女性的風險增加見於與低鈉血症相關的幾種臨床情況：使用搖頭丸，使用利尿劑，運動和使用去氨加壓素（DDAVP; Ferring Pharmaceuticals，SaintPrex，Switzerland）。雌激素抑制星形膠質細胞Na + / K + ATP酶的催化活性，導致調節性容量減少受損。這已經在大鼠星形膠質細胞試驗中得到證實。最後，缺氧已被證明可以預測低鈉性腦病患者的不良預后，因為它也抑制Na + / K + ATP酶。低鈉性腦病患者發展為缺氧可能有兩種機制：高碳酸血症呼吸衰竭和神經源性肺水腫。

a與手術后男性相比，該亞組發生永久性腦損傷或死亡增加25倍

b調控腦容積減小是神經膠質細胞通過Na + / K + ATP酶通過排出溶質導致腦容量減少

預防ICU獲得性低鈉血症

除非已經排除，否則病人在ICU應假定有自由水排泄的損害。在腎功能完整的患者中，ADH水平可能會很高。腎功能衰竭的患者，自由水排泄也受到損害。水平衡受損常見的情況包括：造成有效循環容量不足的情況（肝硬化，心力衰竭和第三間隙液體），胃腸道液體丟失，利尿劑的使用（特別是噻嗪類），腎衰竭（急性和慢性），SIADH，皮質醇缺乏和甲狀腺功能減退（圖3）。如上所述，不應該輸注低滲液，除非治療水不足（即高鈉血症）。0.9％NaCl含有154 mEq /L的Na +和Cl-，當有必要使用靜脈補液時，它是術後用於維持血管內容量最合適的腸胃外液體。而且，在ICU環境中，它是在幾乎所有的情況下選擇最合適的液體。此外，任何接受液體治療的患者都應該至少每天測量血鈉。

圖3. ICU中低鈉血症的滲透性和非滲透性原因。

醫院獲得性低鈉性腦病最常見於存在遊離水排泄障礙的病人輸注了低滲液。術后狀態值得討論。約1％的術後患者發生血清鈉含量小於130 mEq / L，低鈉血症臨床重要的併發症發生率為20％。術后狀態通常有多種因素刺激ADH釋放，包括疼痛、應激、噁心、嘔吐、麻醉藥物及容量消耗。在術后狀態或其他特徵性的自由水排泄受損的臨床情況下給予低滲性液體可能會出現災難性後果。低滲液體應該用於治療自由水缺失，如存在高鈉血症的情況下。

高滲鹽水是低鈉性腦病的治療選擇。筆者使用高滲鹽水治療超過150例低鈉性腦病患者，包括成人或兒童、急性或慢性低鈉血症患者、急診或住院病人及醫院獲得性低鈉血症的患者都使用過高滲鹽水。我們對這些患者均進行過腦成像與長期神經系統的隨訪，均未遇到高滲鹽水所致的脫髓鞘併發症。我們對高滲鹽水治療低鈉性腦病的療效的發現也已被其他研究者證實。

然而，儘管這種治療方法有效，我們意識到濫用長期輸注高滲鹽水而無合適監測方法可能會導致神經損傷。因為這種擔心，並盡量減少高滲鹽水治療的風險，在2005年，我們介紹了利用重複間歇小劑量注射高滲鹽水的簡單方法，以達到快速和控制性增加血鈉以治療低鈉性腦病。

我們的方法是對疑似低鈉性腦病的患者（無論是急性還是慢性），存在早期癥狀（噁心，嘔吐，頭痛）或癥狀進展（癲癇發作，呼吸停止），兒童或成人，給予2 mL/kg的3%NaCl進行治療。低鈉血症的時間過程並不是決定疑似低鈉性腦病是否應該接受治療的因素，這是因為是否為慢性並不總是能明確，而且高滲鹽水治療是安全的，即使當低鈉血症的時間明顯是慢性的（已知持續大於48h）。早期癥狀（噁心、嘔吐、頭痛和共濟失調）雖然病情較輕，但仍應繼續用高滲鹽水治療，因為它們可能是更嚴重表現（如癲癇發作和呼吸停止）的前驅癥狀。儘管在許多情況下，即將發生的失代償風險可能較低（如肝硬化患者，共濟失調，血清鈉為115），適當使用高滲鹽水是安全的，並優於在慢性低鈉性腦病管理中單純使用限制性液體，我們覺得特別是在ICU病房應使用高滲鹽水，而不僅僅是限制液體。在慢性低鈉血症癥狀的患者中，早期靜脈給予鹽水治療與0%的發病率和死亡率有關，而延遲靜脈注射鹽水直到出現呼吸功能不全與64%的發病率和死亡率有關（死亡或神經損傷導致永久住院）。我們主張早期的干預，而不是等待更多的災難性癥狀出現時才開始治療。只要高滲鹽水治療的防範措施得當，對滲透性脫髓鞘綜合征的擔心也不應阻止予以恰當的高滲鹽水治療慢性低鈉性腦病。如果癥狀持續存在，高滲鹽水注射可以重複1到2次。單次推注將導致血清鈉最多快速上升2mEq / L，可以很快減少腦水腫。在大多數情況下，血鈉快速上升4-6mEq / L會開始扭轉神經系統癥狀，而如果在血清鈉急性升高后臨床癥狀未能改善，則表明患者未患有低鈉性腦病。此外，通過外周靜脈通路推注是安全，這樣便可用於非ICU中。無論低鈉血症的病因如何都是有效的，低血容量的低鈉血症予擴容，並且SIADH血容量正常低鈉血症予足夠高滲液以增加血清中的血鈉。它也不需要使用那些複雜的公式（已被證明不準確，因為它假設一個封閉的系統，沒有考慮到腎臟對治療的反應）。其他療法例如0.9％NaCl、1.8％NaCl、甘露醇、口服補鈉並不推薦作為低鈉性腦病的一線治療，因為它們對增加血鈉或逆轉神經系統癥狀不可靠。

這種方法已經已成功地用於重症患者的治療，並被歐洲腎臟協會、內分泌學和重症監護及運動醫學會接受作為標準治療。靜脈注射的最初目標是治療嚴重腦水腫。在治療的第1-2h血鈉糾正不應該超過5 mEq / L，在治療的第一個48h治療不超過15-20 mEq。迅速發現問題與早期治療是成功干預和良好神經功能結局最重要的因素。識別腦水腫的早期徵象（噁心，嘔吐和頭痛）並給予3%氯化鈉靜脈注射是關鍵，而不是等到出現更嚴重的癥狀。當延遲至出現晚期癥狀（意識改變，癲癇發作和呼吸停止）才開始治療，預后要差得多。高滲鹽水治療的目的（圖4）可歸納為以下幾點：（1）使患者脫離嚴重腦水腫的直接危險；2）糾正血鈉至輕度低鈉血症水平；3）把血鈉保持在這個水平使腦能夠適應血清滲透壓的變化。

圖4-低鈉性腦病的治療

最近的病例系列報道提示，在6h以上給予3％氯化鈉500ml是安全的。 任何接受3％氯化鈉輸注的病人應該每隔1-2h檢查一次血鈉，直到患者臨床穩定。緊密監測的理由是持續的水丟失不總是能預測，因此，應密切關注尿量以評價水利尿（升高血鈉后還有可能丟失自由水）。最後，在治療的第一個48h內不要把血鈉糾正到過去的正常血鈉水平，因為這是進一步發展為腦脫髓鞘的危險因素。

還沒有3％氯化鈉連續輸注和快速推注的對照研究，所以必須適當的緩和我們的結論，但考慮到觀察研究表明快速推注的有效性及安全性注射方法和連續輸注有引起過度糾正的可能，我們認為快速推注3％氯化鈉比連續輸注更可行且更安全，可能是優選的方法。

發生腦脫髓鞘的危險因素

腦脫髓鞘是過度糾正嚴重和慢性低鈉血症的潛在併發症。主要見於低鈉持續時間超過48h和血鈉低於115 mEq/L，很少出現在急性低鈉血症或血鈉值大於120 mEq/L。雖然有不少低鈉血症患者發生腦脫髓鞘的單個病例報道，但在更大樣本量的嚴重低鈉血症患者報道中，腦脫髓鞘實則罕見。動物研究和人類臨床觀察已經證明，腦脫髓鞘是低鈉血症過度糾正、在24-48h中超過25 mEq/L而發生的併發症。只要治療的第一個48h整體量不超過20mEq/L，腦脫髓鞘與每小時糾正率過度無關。低鈉血症過度糾正的主要風險不是由高滲鹽水引起的，而是因為腎臟對液體治療的反應和精氨酸加壓素釋放減少刺激自發性自由水利尿作用而發生的。刺激自發性自由水利尿作用的主要見於噻嗪類誘發的低鈉血症，水中毒，容量不足，替代療法后的腎上腺功能不全和DDAVP撤葯后DDAVP引起的低鈉血症。腦脫髓鞘可以發生於任何糾正嚴重和慢性低鈉血症的治療，包括生理鹽水和V2拮抗劑，如果治療過度糾正低鈉血症的話。

除低鈉血症以外，還有其他危險因素使患者處於發展為腦脫髓鞘的風險中，如嚴重肝病、低鉀血症、噻嗪類利尿劑、酒精中毒、營養不良、低磷血症及缺氧。大多數報道的腦脫髓鞘病人患有這些風險中的一種或多種因素。也已報道有這些風險因素的患者在沒有低鈉血症的情況下出現腦脫髓鞘。當腦脫髓鞘癥狀出現時，通常有延遲現象，發生於低鈉血症糾正後的幾天到幾周。患者的癥狀可能存在連續性，從無癥狀到極度的意識改變，可表現為固定凝視的假性昏迷。腦MRI 對檢測脫髓鞘病變敏感，往往是確定診斷必要的檢查。

筆者在1993年提出了DDAVP 可用於減少糾正低鈉血症期間的水分排出以防水利尿（由尿滲透壓降低引起，稱為「反尿滲透壓」）風險的概念。水利尿見於如強迫飲水，皮質醇不足，甲狀腺功能不全和藥物導致的低鈉血症（例如噻嗪類利尿劑）。這個概念已被其他研究人員在臨床中驗證過。低鈉血症治療期間，臨床醫生需要保持警惕，確保不會發生自由水利尿。為了防止尿液中持續的水分損失和血清鈉的「自主校正」，DDAVP可以提高尿液濃度，減少自由水丟失。但是，這樣做必須小心，應嚴格限制病人液體，或者無腸內攝入。如果在DDAVP給葯期間不限制液體攝入，可以發展為顯著的低鈉血症。尿量增加是發生水利尿症的第一個跡象，所有低鈉血症患者均需監測小時尿量，特別是低鈉性腦病的患者。如圖（5）所示患者，酒精中毒和噻嗪類誘發的低鈉血症后出現癲癇發作，初始血清鈉103 mEq/L在用3％氯化鈉靜推糾正低鈉血症后發生了水利尿，給予DDAVP導致尿迅速減少和尿液滲透壓增加。最初48h內保持血清鈉不超過15mEq/L是低鈉性腦病治療期間的目標。在治療初期使用DDAVP可能要求患者在ICU嚴格監測攝入量和出量。48h后，DDAVP通常可以停止，在鈉繼續糾正期間觀察患者。 這一般的方法如圖6所示。

圖5.去氨加壓素臨床使用，以防止患有噻嗪類相關低鈉血症患者的嚴重低鈉血症，用3％IV鹽水進行過度糾正，隨後使用（DDAVP;Ferring Pharmaceuticals，SaintPrex，Switzerland）來治療性的減慢性水利尿的速度和最終糾正鈉的速度。

圖6.去氨加壓素在治療低鈉性腦病時防止血清鈉過度糾正的用途。 DIRVP by Ferring Pharmaceuticals，Saint-Prex，Switzerland。 SIADH =抗利尿激素分泌異常綜合征。

總結

低鈉血症是ICU中常見的一種臨床疾病，當它併發低鈉性腦病時與不良預後有著密切關聯。及時識別低鈉性腦病患者並立即給予治療至關重要。早期癥狀發生時推薦用3％氯化鈉快速靜脈注射，等到發展為晚期癥狀再來治療與神經功能結局不良有關。我們建議患者用高滲鹽水糾正低鈉血症時，開始時予3%氯化鈉100ml靜脈快速注射，必要時可重複使用。治療的目的是充分治療腦水腫並避免在治療的第一個48h血鈉的糾正超過15-20mEq/ L，從而防止發展為腦脫髓鞘（完）。

獲取原文，請發送關鍵詞腦病。

急診醫學資訊匯聚國內外急危重症界權威學術資料，與全國五萬讀者一起分享新鮮的學術盛宴，致力於打造成為急診急救重症醫師的掌中決策神器。

據統計，急診醫學資訊中5%的文章是為了響應讀者主動需求而撰寫的。從現在起，關注急診醫學資訊后，讀者向我們發送的任意關鍵詞都可在1秒內快速獲取相應內容，讀者未能獲取的關鍵詞所對應的內容，只要是與急診急救重症相關的，關鍵詞信息都將進入雲編輯部監測範圍，我們會及時整理相關資料，通過急診醫學資訊平台對外發布。做一個有理想、有溫度、有態度的平台，我們要做的或許還有更多……