抗菌藥物霧化吸入存在的三大問題

醫院獲得性肺炎（HAP）或呼吸機相關性肺炎（VAP）常由多重耐葯菌感染引起，臨床治療難度較大。為了提高療效，臨床會在全身性應用抗菌藥物的同時輔以局部霧化吸入抗菌藥物，在 2016 版 HAP/VAP 指南中也有提及。那麼抗菌藥物霧化吸入在 HAP/VAP 管理中的地位究竟如何？目前存在哪些問題？我們又該注意哪些問題呢？本文在近期 Clin Infect Dis 雜誌上的討論基礎上整理而成。

抗菌藥物霧化吸入的地位

近年來，許多臨床研究結果顯示抗菌藥物霧化吸入可以有效降低死亡率，改善患者臨床預后。為此，2016 年 IDSA/ATS 發布的成人 HAP/VAP 管理指南推薦由僅對氨基糖苷類或多粘菌素敏感的 G- 桿菌感染引起的 VAP 或不能耐受靜脈輸注患者給予抗菌藥物霧化吸入治療。對由僅對多粘菌素敏感的鮑曼不動桿菌感染引起的 HAP/VAP，指南建議在靜脈給予多粘菌素的同時輔以多粘菌素霧化吸入。

與注射給葯比較，霧化吸入因藥物直接作用於靶器官，具有起效迅速、療效佳、全身不良反應少、不需要患者刻意配合等優勢。對於單一靜脈輸注抗菌藥物無效的患者，輔以霧化吸入可能是最後的治療手段。當前細菌耐葯形勢日趨嚴重，可以預見抗菌藥物霧化吸入在臨床應用將越來越頻繁，其在 HAP/VAP 治療管理中的地位將不斷提升。

目前存在問題和注意事項

1. 專供霧化吸入的抗菌藥物製劑缺乏

臨床上有在霧化吸入給葯的抗菌藥物主要有阿米卡星、慶大黴素、妥布黴素、氨曲南、頭孢他啶、多粘菌素、兩性黴素等。但是專供霧化吸入的抗菌藥物製劑缺乏很大程度上限制了抗菌藥物霧化吸入在臨床中的使用。

目前，美國食品藥品監督（FDA）僅批准了吸入用氨曲南溶液、吸入用妥布黴素溶液、妥布黴素粉霧劑等 3 個供霧化吸入的品種，歐洲藥品管理局（EMA）批准了甲磺酸粘菌素乾粉吸入劑，見表 1。這些獲批的藥物主要用於治療由銅綠假單胞菌感染引起的肺囊性纖維化，並沒有 HAP/VAP 的相關適應症。因此，抗菌藥物霧化吸入治療 HAP/VAP 目前仍屬超說明書用藥。

尚無供霧化吸入的抗菌藥物製劑，臨床大多將靜脈抗菌藥物製劑替代霧化製劑使用。這種用法存在較大安全隱患，如靜脈注射用氨曲南含有精氨酸，將其霧化吸入可降低患者肺功能；許多靜脈抗菌藥物製劑含防腐劑，吸入給葯會刺激呼吸道。2016 年發布的《霧化吸入療法在呼吸疾病中的應用專家共識》不推薦將靜脈抗菌藥物製劑用於霧化吸入。

2. 抗菌藥物霧化吸入的不良反應

與全身性給葯比較，霧化吸入給葯的不良反應相對較小。其最常見的不良反應為支氣管痙攣，在治療前給予沙丁胺醇可預防或減少支氣管痙攣的發生。抗菌藥物霧化吸入腎毒性發生率較少，大多出現在有腎臟基礎疾病或同時使用全身性腎毒性抗菌藥物的患者。此外，霧化吸入多粘菌素還需關注可能出現低血壓。

有文獻報道一患者在霧化吸入多粘菌素后出現急性呼吸窘迫綜合征最終死亡，該患者所使用的霧化液在使用前已混合併放置了數天。還有一肺囊性纖維化患者霧化吸入預混的多粘菌素后出現死亡。因此，FDA 建議多粘菌素霧化吸入宜現配現用。

3. 抗菌藥物環境暴露風險

抗菌藥物霧化吸入可能會使部分抗菌藥物暴露在周圍環境中。周圍環境中殘存的霧狀抗菌藥物可導致健康人群在吸入后出現支氣管痙攣。另外，臨床用於霧化吸入的抗菌藥物多為氨基糖苷類和多粘菌素，這些藥物是治療多重耐葯菌感染的重要藥物，這些藥物暴露在周圍環境中可導致菌群構成改變和細菌耐葯基因傳播。

綜上，當前細菌耐葯形勢日趨嚴重，越來越多的 HAP/VAP 患者可能需要給予抗菌藥物霧化吸入治療。由於供霧化吸入抗菌藥物製劑缺乏，目前臨床普遍將靜脈抗菌藥物製劑替代霧化吸入製劑使用，存在較大安全隱患，加快相關製劑研發迫在眉睫。此外，臨床需關注抗菌藥物霧化吸入的不良反應及藥物外泄帶來的環境暴露風險。

表 1 批准上市的霧化吸入用抗菌藥物製劑