肉毒素如何成為萬能葯的

Alexandra Sifferlin（2017年1月16日美國時代周刊）

Norman Rosenthal博士是美國馬里蘭州北貝塞斯達一家私人診所執業的精神科醫生。最近他的一個老病號說想自殺。這已經不是這個患者第一次有自殺的想法了，儘管他還在服用抗抑鬱葯，也經常預約看Rosenthal的門診。Rosenthal一直在想：也許我還能為他做點什麼。

「我認為你應該去注射肉毒素，」Rosenthal告訴這位病人：「你應該在回家的路上就安排預約看肉毒素門診」。

Rosenthal是Georgetown大學醫學院精神病科的臨床教授，也是公認的抑鬱症治療專家，他和助理教授Eric Finzi在2014年的一項研究顯示，和安慰劑組相比，注射了肉毒素的抑鬱症患者，六周后抑鬱癥狀明顯減輕。Rosenthal說：「我總是在關注那些不尋常的和有趣的方向。我發現肉毒素對抑鬱症是有幫助的，但它仍然不是主流。」

肉毒素用於治療抑鬱症並未獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批准，但這不妨礙醫生開處方。肉毒素這種超適用症範圍的使用（以下簡稱為「標識外使用」），像其他任何FDA批准的藥物一樣，在美國是合法的。因為一旦某種藥物被FDA批准用於某一臨床情形，那麼執業醫師用在其他臨床情形下也是法律所允許的，只要醫師認為能解決醫療問題，病患可以獲益，而不管它是否業已被證明在這種情況下能發揮作用。

肉毒素作為祛皺藥品，成了一種文化現象和醫學勝利的標誌。不僅如此，由於標識外使用，肉毒素正越來越多地被建議用於解決遠超美容範疇的諸多臨床問題。Rosenthal博士的那位抑鬱症患者只是一個例子，肉毒素能治療的疾病列表包羅萬象，比如過度出汗，頸痙攣，尿失禁、早泄、偏頭痛、手腳冰涼、甚至心臟手術後繼發房顫等心臟高危事件等等，都可用肉毒素治療，讓醫生都目不暇接，廣譜的適用範圍反映了藥物的獨特性。

肉毒素是一種肉毒桿菌分泌的神經毒素。當從受污染的食物中攝入時，該神經毒素會作用在身體的關鍵肌肉，導致癱瘓甚至死亡。但是，以小劑量注射到靶區，它可以阻斷神經和肌肉之間的信號傳導，使肌肉鬆弛。該葯是如何祛皺的呢？肌肉收縮運動產生細紋，當局部肌肉麻痹時，紋路就不太明顯了。同樣，這也是為什麼FDA批准肉毒素用於治療膀胱激惹症的原因：肉毒素毒素可以阻止肌肉不自主收縮，而不自主收縮會使人本無需撒尿時仍有尿意的主觀感覺。

2015年，肉毒素的藥品製造商Allergan公司全球營收達24.5億美元，其中一半以上來自治療而不是美容使用。隨著醫生更多嘗試用於臨床治療，以及Allergan公司內部自發研究，這種非美容收入額可能在未來的幾年還會激增。

哈佛醫學院研究員Min Dong，從事肉毒素實驗研究，與Allegan公司並無資金往來。他說：「在大多數這些情況下，首先是一線醫生開始在非美容方向使用肉毒素，然後我們才看到了從沒進入的臨床疾病領域。我遇到了很多醫生，他們無處不在使用毒素來治療你永遠不知道的疾病。」

這種藥物的潛力巨大，但它也不是沒有風險。我與很多專家談過，大多數認為，有執業證的專業人員使用小劑量肉毒素是安全的，但不是每個專家都同意在所有新的應用都是安全的。

近年來，Allergan公司惹來了許多的訴訟官司。原告聲稱，在批准的適用征外使用會造成持久的有害的副作用，比如治療兒童腦癱癥狀，還有成人手顫。然而，肉毒素正進入全球越來越多的醫生辦公室，該公司收入也一直在增長，毫無放緩的跡象。

這是一種頭頂光環的藥物。僅僅幾年前，參加好萊塢雞尾酒會的賓客，沖著Bellinis這款雞尾酒而來，離開時額頭上打著肉毒素。醫生為他們的病人尋求新的治療方法，創新地發掘已獲批藥物的新用途，推動進步。一般來說，現實世界發生的事情大大超出聯邦葯監局監管的範圍。反過來，這也提出關於在沒有充分審查下使用藥品的風險問題。但它總是在發生。

自從該葯在偶然的機會首先發現其祛皺功效以來，已經走過了漫長的道路。上世紀70年代，眼科醫生Alan B. Scott博士研究用肉毒素治療斜視。「有些患者可能會開玩笑說，』哦，醫生，我來祛皺了。』我只是笑笑，並沒有掉轉到實用和有價值的祛皺方面。」2012年Scott博士告訴CBS。 Scott為該藥物命名為Oculinum， 1978成立了同名公司。1989他獲得FDA批准，用於治療斜視（交叉眼障礙）和異常眼瞼痙攣。

兩年後，Allergan以900萬美元收購了Oculinum藥物，改名為Botox。當時，Allergan公司主要是家從事眼睛保健的公司，主打產品是諸如博士倫清洗液和治療乾眼的處方葯案，年銷售額約5億美元。Allergan公司把Botox當做一個小眾市場的產品：據估計，4%的美國人患有內斜視（鬥雞眼），FDA批准的適用疾病也是內斜視。到1991年底，此葯獲得約1300萬美元的銷售額。

1998年，David E.I. Pyott成為Allergan首席執行官。他說他對肉毒素除皺的潛力有極大熱情，推動公司對此方向做了一系列的研究。2002年Botox獲FDA批准用於祛皺，標誌著第一次給一個處方藥用於嚴格的美容目的開綠燈。在2001年，Botox被批准用於祛皺的前一年，它已經給該公司帶來約3.1億美元的銷售額。2013年，它被批准用於膀胱激惹症。同年，Allergan公司稱Botox營收為近20億美元。

僅在過去的十年中，美國接受A型肉毒素（主要是Botox，另一個品牌Dysport不到10%市場份額）美容注射的人口激增。從2000年到2015年，肉毒素去皺的案例增加了759%。它也成了一種文化現象，孵化了諸多肉毒素派對，誕生Simpsons joke式的段子，人們甚至把段子寫在賀卡上。2008《慾望都市》主角Samantha曾打趣說，「我真的不相信婚姻。現在肉毒素時時都在發揮作用。」

但是現在，此藥物在醫療用途中大發橫財，部分是因為醫生正在更好地理解如何使用它。A型肉毒素是七種神經毒素之一，由肉毒桿菌產生。肉毒毒素中毒是個壞消息：可引起視力模糊，持續性吞咽困難，甚至更嚴重。最近的一個案例發生在2015年俄亥俄州，近30人在參加一次教堂聚餐后住院，其中一人死亡。這次爆發的罪魁禍首是不正當的罐裝土豆滋生了細菌，人們吃了用這種土豆製造的沙拉而釀成悲劇。鑒於其毒性水平，有些國家甚至在探索其作為一種生化武器的潛力。

不過，肉毒素的劑量大小依賴其毒性程度。在醫學上，肉毒素使用的劑量很小時，大多數專家認為它是安全的。哈佛大學的研究員Dong說：「相當迷人。這是人類已知的最毒的物質，同時也是現在應用在醫學上最有用的毒素。」

肉毒素通過暫時麻痹肌肉起作用。它阻斷神經-肌肉聯繫，使注射部位的肌肉無法收縮。麻痹肌肉的運動活性，可以穩定眼球聚焦凝神（治療散光和斜視），消除眼瞼痙攣，或阻斷神經信號的傳導，從而抑制腋窩汗腺分泌。

肉毒素也被證明能預防慢性偏頭痛，不過，目前還不清楚到底為什麼肉毒素能起作用。（對醫生而言，理解肉毒素預防偏頭痛的作用機制將是棘手的，因為他們首先尚不清楚是什麼原因導致嚴重頭痛）。「有多個偏頭痛的臨床試驗，其中大多都失敗了，」Allergan公司藥物開發高級副總裁、Botox首席科學官Mitchell Brin博士說，「這花了很長的時間來計算在哪裡注射和注入多少劑量」。如今，肉毒素預防偏頭痛的一般做法是，在病人的頭部和頸部注射31針肉毒素，療效可以持續約三至六個月，具體視情況而定。

像許多其他藥物的新應用，肉毒素用於偏頭痛就像是一種幸福的意外邂逅。一位來自Beverly Hills的整形外科醫生髮現，為祛皺而注射了肉毒素的人，頭痛癥狀也緩解了。（這一意外發現）為肉毒素治療偏頭痛的研究鋪平了道路。同樣，歐洲醫生很有趣地發現他們用肉毒素治療面痙攣的病人，出汗比平時少了。

「這純粹就是個驚喜。」Brin說道。

人們常把藥物發現與巨大的工業實驗室和大量嚴格的臨床試驗聯繫在一起。而肉毒素日趨廣泛的臨床應用是由標識外使用所驅動。

那些標識外使用肉毒素的醫生解釋道，他們這樣做是因為他們在尋找對他們的患者更好的治療方法。「在我30年的醫療實踐中，肉毒素是我所見過的最有效的方法之一。」 Linda Brubaker博士說。她是芝加哥Loyola大學醫學院院長，早在2013年FDA批准肉毒素可以應用於膀胱激惹症之前，就已經開展了獨立研究。

Brubaker博士常常看到，許多女性患者不想長期服用治療這種疾病的藥物，決定接受肉毒素治療。結果發現，大約70%的女性患者尿失禁癥狀有所改善，從剛開始的平均每日5次，到治療后的3次。她說：「這是一個非常有益的選擇」。

肉毒素不斷擴大的適應症在很大程度上是醫生驅動的。製藥公司自然也意識到這一點，力求得到FDA 最終批准。肉毒素最終被批准用於祛皺就是一個例證。

一些業內人士說，藥品公司的代表和醫生彼此分享藥物應用於獲批適應症之外的醫學信息，這很常見，雖然算是法律法規的灰色地帶。比如說，如果醫生注意到，肉毒素治療斜視的同時還能祛皺，他可能會告訴與他打交道的醫藥代表，然後，代表就會和他的另一個客戶分享。

美國製藥公司不得銷售用於未經批准用途的藥物，除非他們向FDA提交其有效性證明並獲得批准。如果他們跳過這一步，就違反了法律，處罰可能會很嚴厲。

2010年Allergan公司被指控非法營銷Botox在包括頭痛，疼痛、痙攣和小兒腦癱等方面的應用，而當時這些藥物適應症還未經FDA批准，最終該公司同意支付6億美元罰金。在其中一份控訴書中，檢察官說Allergan公司「非法地大力地推廣標識外使用，沒有考慮這種做法對患者健康可能的負面影響。」美國司法部認為，Allergan公司過度開發用於斜頸（頸肌極度收縮狀態）的治療方案，取得了藥物在治療疼痛和頭痛方面的銷售增長。檢察官還認為，Allergan公司對那些給其他醫生做關於肉毒素標識外使用演示和培訓的醫生支付勞務費。

作為調停協議的一部分，Allergan公司因品牌誤導宣傳被處以3億7500萬美元罰金。該公司承認，其市場營銷策略導致藥物標識外使用。Allergan公司還受到了民事訴控，稱Botox藥物市場營銷政策造成了醫生虛假報銷醫療費用，儘管Allergan公司否認有不當行為，但仍同意支付2億2500萬美元罰金。該公司在一份聲明中說，和解是股東的最佳利益，因為它避免訴訟費用，並「允許我們集中我們的時間和資源來開發新的治療方法」。

如同其他任何藥物，法律要求Allergan公司顯著標識出肉毒素潛在的最嚴重副作用。 2009年，FDA要求肉毒素藥品包裝需打上黑框警示標記（藥品類最高級別的警示符），嚴重副作用包括藥品彌散造成肌無力、復視和眼瞼下垂。

通常情況下，患者不明白黑框警示標記的意義，因此醫生有責任告知患者藥物使用時的潛在風險，不論該藥品的某適應症獲得FDA批准與否。

Ray Chester，奧斯丁律師，曾代理幾位原告對Allergan公司提出訴訟。他說：「他處理的幾個案例，幾乎都與標識外使用藥物有關。」2014年，一對來自紐約的夫婦提出訴訟稱，因為選擇標識外使用肉毒素治療兒子的腦癱，差點危及生命。陪審團判定Allergan公司給這個家庭賠付675萬美元。Allergan公司起初計劃提出上訴，最終與這個家庭達成私下和解，和解具體條款一直保密。

雖然標識外藥物使用讓許多專家包括部分FDA專家感到不爽，但是，勇於實踐對於醫學學科來說是有必要的。醫生們會不斷學習，得到啟發。比如Lyrica是一種被批准用於治療神經性疼痛的藥物，醫生用來治療焦慮；Finasteride，一種治療前列腺肥大的藥物，卻還可以緩解男性脫髮。

FDA新聞官Sarah Peddicord說：「使用某一藥物之前都要平衡其風險和獲益，即使它獲得批准。需確保該產品治療特定疾病時病患的獲益要大於風險。」

因此，如果Allergan公司希望推銷此葯給醫生和公眾，超適應症使用，比如治療抑鬱症、手涼、心臟手術繼發的心房顫動，公司必須開展臨床試驗以顯示其有效安全。

Allergan公司並不想披露Botox單個藥物的研發預算，但該公司的年度研發預算約為15億美元。Allergan公司的Brin說「考慮到這種藥物的多種用途，其研發還沒完，它仍然有許多不同的、令人興奮的和有臨床意義的機會」。

肉毒素治療抑鬱症的研究結果鼓舞人心，這已引起了Allergan公司的注意。在Rosenthal和Finzi的研究中，74位抑鬱症患者被隨機分組，包括接受肉毒素注射組或安慰劑組。六周后，那些接受肉毒素治療的患者，有52%的癥狀有所緩解，而安慰劑組只有15%。Finzi說：「50%是一個不小的數字。這些病人都有嚴重的憂鬱症，也嘗試過其他的治療方案。」

現在，Allergan公司希望大規模重複這些結果，正開展二期臨床試驗。如果其結果與Rosenthal和Fenzi的研究結果相同，這將為肉毒素作為治療抑鬱症的藥物獲得批准鋪平道路。當然，這左右不了醫生，他們已經在開處方，有些醫生獲得了很好的臨床效果。而對於Allergan公司而言，又可以大賣特賣了。

不過，對於研究人員而言，肉毒素為何能治療抑鬱症，仍是一個問題。一方面，肉毒素的作用機制是顯而易見的：阻斷神經和肌肉之間的信號，抑制肌肉收縮。這就是為什麼它可以緩解膀胱激惹症和眼肌抽搐，或去除因面部表情肌引起的皺紋。另一方面，科學家們卻有點手足無措。比如，發現肉毒素對偏頭痛和抑鬱症有效，但不知道為什麼能起作用，不清楚其作用機制。

Rosenthal和Finzi認為，肉毒素治療抑鬱症的作用機制可能與所謂的「面部反饋假說」有關。該假說根源於達爾文的理論，由美國哲學家和心理學家William James發展而來。他認為，人的面部表情可以影響他們的心情。把你的臉打開，變成一個微笑，它也許會讓你振作起來；如果你憂鬱時不皺眉，也許你不會感到焦慮或悲傷。

但也可能還有其他的作用機制。Matteo Caleo是一位義大利國家研究委員會神經科學研究所的研究員，他於2008年發表了一項有爭議的研究。此研究顯示當他在大鼠肌肉注射肉毒素時，大鼠腦幹檢測到藥物。他還把肉毒素注射到小鼠大腦的一側，發現它蔓延到對面半球。這表明肉毒素可以進入神經系統和大腦。

Wisconsin-Madison大學的神經科學教授Edwin Chapman，在讀過Caleo的研究報告后，表示「我們非常懷疑（此研究結果）」。不過，2016年8月，Chapman教授和他的研究所Ewa Bomba-warczak在Cell Reports雜誌上公布了他們的一項研究結果。在動物實驗中，確實觀察到了肉毒素在神經細胞的傳遞效應，這說明肉毒素可能會影響中樞神經系統，而不僅僅是影響注射區域的神經肌肉接頭。

肉毒素臨床他用讓一些研究人員興奮不已，這頗具諷刺意味。Bomba-Warczak說「在某種程度上，肉毒素的作用原理並非我們所想象的那樣，可能更為複雜。」

在研究結果中，Chapman和Bomba-Warczak認為正確使用肉毒素是安全的。但出乎他們意料的是，在研究結果發表之後，他們的電子郵箱很快塞滿了信息。Chapman說：「受肉毒素傷害的人群數量讓我們感到吃驚。之前我們認為相當安全，現在看來，對於一些人來說，肉毒素有時可能會導致一些不可逆的不良事件。肉毒素就是一個謎呀。」

Allergan公司說，肉毒素是公認的藥物，其臨床獲益和風險都得到大家理解。Allergan公司的一位醫藥代表在電子郵件聲明中寫道：「肉毒素有超過25年的臨床實踐，已發表的相關學術論文約3200篇，同時在90多個國家的市場獲得銷售許可授權，肉毒素和肉毒素美容品是世界上最廣泛的研究用藥。」

雖然肉毒素的機制還不十分清楚，標識外使用也尚未獲批，但對其興趣是不可能消退。Ronny Gal是斯坦福C.Bernstein的一位投資分析師，他密切關注該藥物十多年。他說道：「肉毒素是醫療機構養的一頭現金奶牛。當我和醫生聊的時候，他們說，』肉毒素不是問題。它可以給你想要的結果』。如果對抑鬱症和心房顫動能起作用，其市場容量將是巨大的。」

11月，FDA舉行了為期兩天的專家聽證會，請專家們對標識外用藥和推廣進行評論。有人說實踐為科學進步鋪平了道路，為醫生和病人提供了用於治療難治性疾病的更多選擇。也有人說，標識外用藥首先存在利益動機，會對公眾健康造成嚴重威脅，特別是在孩子身上進行實驗性用藥時。

標識外使用是FDA關注了一段時間的話題。來自FDA的Peddicord說：「既往有許多的先例。某種藥物未經批准用於某醫療方向，其效果得到醫學界的普遍公認，但後來又被證明，該葯對公眾健康是不安全的，或無效的，甚至有時帶來毀滅性的後果。」

目前還不清楚，在新一屆政府執政周期，FDA工作重點將如何轉向。已當選總統川普已經承諾，在他的第一個100天，他將「在FDA削減繁文縟節」。有業內人士猜測，川普政府將放鬆監察局已經收緊的對標識外用藥的約束。

即使法律法規照舊，只要標識外用藥是法律允許的，在推動醫學進步的名義下或為了獲得顯著結果，醫生拓寬肉毒素的應用邊界值得期待。

Norman Rosenthal，也就是上文我們提到的那位來自馬里蘭州的精神科醫生，他給一位有自殺傾向的抑鬱症病人推薦肉毒素用藥，這個病人接受了他的建議，並在額頭和眉間注射了肉毒素。若干天後，Rosenthal收到了一封病人的感謝信。郵件的最後，病人寫道，他感覺好多了。