腸道菌群與惡性腫瘤

人體腸道含有的微生物數量和種類最多。正常腸道菌群可以保護腸道上皮，減少炎症反應和腫瘤發生。而在生活方式改變或者患有疾病的情況下，腸道菌群種類與數量上的平衡被打破，機體會出現腸道菌群失調，腸道菌群保護作用被削弱。腫瘤作為一種複雜疾病，與免疫和代謝等機體生命活動息息相關，並且通常伴隨有腸道菌群的失調。近年來研究發現，腸道菌群與惡性腫瘤的發生、發展、治療效果等密切相關，不僅影響腸道惡性腫瘤的進展，而且與其他類型的腫瘤（如肝癌等）也有密切關係，已成為腫瘤研究領域的熱點。腸道菌群對腫瘤發生、發展的影響主要通過幾種途徑：微生物直接與腫瘤接觸，促進腫瘤發展；通過調控機體免疫系統從而對腫瘤施加影響；通過調節機體代謝，間接影響腫瘤細胞的命運。特定的菌群也可以影響腫瘤化療效果，阻礙腫瘤的有效治療。

1.微生物直接與腫瘤接觸促進腫瘤發展

19世紀，科學家在腫瘤部位發現存在細菌。在腸道腫瘤部位會聚集大量的腸道菌群。在機體發生肝臟腫瘤時，血液中的脂多糖（註：腸道有害菌產生的毒素）水平明顯高於健康人群，在肝臟腫瘤處也可以發現細菌。現在發現，腸道中生活著約1000種共生菌，然而只有10種微生物被稱為促腫瘤性菌群(carcinogenicmicrobes)。在腸道腫瘤處，埃希桿菌屬分泌聚酮肽基因毒素，擬桿菌屬分泌活化氧簇，從而降低基因組穩定性，促進基因組突變。腫瘤相關的菌群也可以直接調控腫瘤細胞本身的信號通路。多種菌群可以激活與腫瘤乾性、增殖有關的β連環蛋白信號通路，達到促腫瘤目的。

保護腸道的深層含義是「保護好腸道屏障功能」，如果腸道緊密連接受損，則有害菌群會進入機體，與機體細胞直接接觸。此外，長效清除進入機體內的有害菌的措施也非常重要。

2.腸道茵群通過調控免疫系統影響腫瘤進展

腸道的共生菌群可以保護腸道上皮，減少腸道受到的損傷。菌群失調時，腸道內有益共生菌群減少，有害菌群數量增加。其中產腸毒素脆弱類桿菌數量會增加，這是引起慢性炎症反應的一大原因，也是引起癌變的一個危險因素。腸道菌群紊亂，不僅腸道有害菌群增加，腸道細胞也會產生促進腫瘤發生的蛋白。腸道菌群紊亂時，腸道上皮細胞產生很多白介素17C，此類具有生物活性的蛋白質分子可以抑制腸道上皮細胞的凋亡，進而促進腸道腫瘤的發生、發展。腸道菌群對腸道外的其他器官組織也有影響。在慢性肝炎患者中，腸道菌群的易位明顯增加。

因此，應致力於減少腸道菌群失調引起的慢性炎症反應特性，阻斷有害腸道菌群作害的途徑，減少致癌因子的過度分泌。

3.腸道茵群通過調節機體代謝間接影響腫瘤細胞的命運

腸道菌群的種類、數量可以直接影響腫瘤的發生、發展。腫瘤細胞在生長過程中，通常會降低有益菌群的代謝產物，從而抵抗有益菌群對腫瘤的殺傷作用。有益菌群可以通過發酵產生短鏈脂肪酸(SCFA)，SCFA主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。其中丁酸鹽具有組蛋白去乙醯化酶抑製劑的作用。由於腫瘤細胞內存在Warburg效應，腫瘤細胞優先利用糖類，進行無氧呼吸。丁酸鹽進入腫瘤細胞核內，會發揮其組蛋白去乙醯化酶抑製劑的作用，達到抗腫瘤作用。

4.腸道菌群影響腫瘤的化療療效

腸道共生菌能夠改變腫瘤微環境，改善機體對於寡核苷酸介導的腫瘤治療和鉑類化療的療效。部分共生菌本身可以促進抗腫瘤分子TNF的表達，有些則與TNF的分泌呈負相關，影響炎症反應過程和自身抗腫瘤機製作用的發揮。腸道共生菌群對奧沙利鉑（註：新的鉑類抗癌葯）、順鉑化療療效有較明顯的影響。奧沙利鉑可以通過細胞毒性殺死免疫相關細胞，促進活性氧族的分泌。如若腸道內共生菌如乳酸桿菌等數量減少，奧沙利鉑的細胞毒性不能得到有效發揮，活性氧族分泌減少，化療效果明顯削弱。

5.腸道茵群與腫瘤治療

近年來，人們都在嘗試利用腸道共生菌群治療和改善一些疾病。目前主要的方法為增加腸道益生菌的數量、增加細菌有益代謝產物的濃度。一種方法為食用益生菌和益生元。益生菌應用最普遍的為乳酸菌、雙歧桿菌。益生元是化學物質，可以促進有益共生菌的生長。益生菌已作為藥物應用於臨床，用來治療艱難梭狀桿菌的慢性感染。益生菌的應用也被用來治療代謝性疾病與過敏性疾病。

在個體生命的早期，微生物與機體的相互作用影響著機體後期疾病的發生概率。如果能夠在早期有效控制體內微生態的結構，調控微生態與宿主關係的發展，可能有效抑制腫瘤的發生。而在腫瘤發展階段，利用共生菌抑制腫瘤進展，開發藥物製劑，開發有效微生物製劑，應用於腫瘤治療中。然而要達到精準醫學的要求，單單利用益生元、雙歧桿菌這樣的共生菌抑制腫瘤達不到治療的效果。在腫瘤組織存在著幹細胞樣腫瘤細胞，如若能夠利用微生態調控腫瘤微環境，來對抗腫瘤幹細胞，可能會有效對抗腫瘤。

腸道微生態與機體本身的生活方式和飲食習慣有著密切的聯繫，良好的生活方式能促進有益菌群的生長，抑制有害菌群。增加膳食纖維可以達到這樣的效果。膳食纖維能夠提供有益菌群生長繁殖所需的營養。在日常飲食中，應適當少吃高蛋白食品，多吃膳食纖維，阻礙機體免疫系統的激活，降低細胞基因組不穩定性；同時也應合理服用抗生素，調節腸道微生態處於平衡狀態。利用腸道有益菌群降低機體整體炎症反應水平，減少機體處於慢性低水平炎症反應的概率，減少與炎症反應相關疾病的發生。

腸道菌群與腫瘤發生、發展的關係以及在腫瘤治療中的應用前景，正受到越來越多的關注，但有許多關鍵問題仍未能完全搞清楚，但這不也意味著這個方向具有巨大的潛力嗎？