晚期肝細胞癌一線用藥的新進展和部分香港的肝癌新葯一覽

2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會發布的消息：一項III期研究結果，對於不可切除的肝細胞癌（HCC）患者，樂伐替尼（Lenvatinib）一線治療與索拉非尼（Sorafenib）相比，無進展生存期（PFS）延長了3.7個月，而且總生存期（OS）不劣於索拉非尼。（抗癌助手提醒：了解更多抗癌信息就到香港特區腫瘤中心）

在全世界範圍內，肝細胞肝癌（HCC）是導致死亡的第二大癌症，每年約有74.5萬HCC患者死亡。而是肝癌大國，據估計2015年有新發肝癌病例46.6萬，有42.2萬患者因肝癌死亡，在年齡小於60歲的男性中，肝癌成為發病率和死亡率最高的癌症。

索拉非尼已無法完全滿足HCC患者的需求

肝細胞肝癌(HCC)是發生於肝臟最常見的惡性腫瘤，起病隱匿，進展迅速，多數患者因確診時處於疾病晚期而喪失了手術機會。晚期HCC的治療比較棘手，生存期幾乎是以天來計算。索拉非尼作為目前唯一批准用於不能手術或遠處轉移HCC的靶向藥物，近十年來改善了全球範圍內部分晚期肝癌患者的預后，但仍不能完全滿足廣大患者的治療需求。十年來，很多分子靶向藥物在III期臨床試驗中未顯示出優於索拉非尼的療效，樂伐替尼臨床研究取得的陽性結果具有里程碑意義，可以說是全球肝癌學者10年來努力的結晶。

樂伐替尼VS索拉非尼HCC治療效果對比

為HCC的一線治療方案，樂伐替尼和索拉非尼的無進展生存時間（PFS）、疾病進展時間（TTP）和客觀反應率（ORR）在統計學和臨床上均有顯著差異，PFS：樂伐替尼7.4個月 VS 索拉非尼3.7個月，ORR：樂伐替尼24.1% VS 索拉非尼9.2%，中位TTP：樂伐替尼8.9個月VS 索拉非尼3.7個月。

台灣國立大學醫院的鄭安理（Ann-Lii Cheng）博士說：「研究表明，在不可切除的HCC患者中，樂伐替尼的總生存期（OS）不劣於索拉非尼。在PFS、進展時間、客觀緩解率方面，樂伐替尼都達到了既具有統計學意義、也具有臨床意義的改善。根據這些結果，樂伐替尼可作為治療晚期HCC患者的一種潛在治療選擇。」

這意味著樂伐替尼組患者疾病有效控制時間更長，患者使用樂伐替尼療效更佳。樂伐替尼良好的TTP結果，給中晚期肝癌帶來了一些潛在選擇，或許未來使用樂伐替尼聯合其他治療手段可以使患者獲得更長生存期。同時樂伐替尼組ORR是索拉非尼組的近3倍，高的客觀緩解率有利於醫生判斷藥物近期有效性，同時減輕了腫瘤負荷，有利於改善患者與腫瘤相關的生活質量。

樂伐替尼有望替代索拉非尼成為晚期肝癌一線治療新標準

臨床研究結果的公布，無疑給肝癌患者和醫生帶來新希望。目前唯一獲批的肝癌一線靶向治療藥物索拉非尼還存在一系列問題：生存期延長有限，客觀反應率低，癥狀改善不明顯和無法預測優勢人群等。

肝癌人數佔世界的一半以上，現在迫切需要新的治療選擇。針對這一成功的臨床試驗，樂伐替尼有望打破僵局，成為肝癌患者一線治療的新標準。我們期待期待樂伐替尼早日為肝癌患者帶來更多的生存獲益。

香港部分肝癌新特藥物（大陸還未上市）

1.樂伐替尼（Lenvatinib，Lenvima）

【生產廠家】

Eisai公司

【藥品簡介和機理】

多靶點酪氨酸酶抑製劑，可以抑制VEGFR2和VEGFR3（血管內皮生長因子受體2、3）。

【適應症】

適用於肝癌、甲狀腺癌（局部複發/轉移、進展的放射性碘難治性分化型甲狀腺癌）患者的治療。

【規格】

4 mg和10 mg膠囊。

【推薦用法用量】

（1）推薦劑量：24 mg口服，每天一次。

（2）對有嚴重腎或肝受損患者，降低劑量至14 mg每天一次。

【不良反應】

最常見不良反應包括高血壓、疲乏、腹瀉、關節疼痛/肌肉痛，食慾下降，體重下降，噁心嘔吐，胃炎，頭痛，蛋白尿，手足皮膚癥狀，腹痛和發音困難。

【警告和注意事項】

（1）高血壓：接受Lenvatinib治療之前，控制高血壓癥狀；出現3級高血壓應暫停Lenvatinib治療；如果出現嚴重、威脅生命的高血壓則終止治療。

（2）心衰：密切監測心衰癥狀，若出現3級心衰應中斷治療，4級心衰則終止治療。

（3）動脈血栓栓塞：若出現動脈血栓栓塞，應終止治療。

（4）肝毒性：治療開始前和期間應監查肝功，出現3級肝功損傷應中斷治療，出現肝衰竭應終止治療。

（5）蛋白尿：治療開始前和期間應監查蛋白尿，蛋白尿≥2g持續24小時。出現腎病癥狀應終止治療。

（6）腎衰和腎損傷：出現3級以上腎衰竭或腎損傷應中斷治療。

（7）胃腸道穿孔和瘺道形成：出現胃腸道穿孔和威脅生命的瘺道應停葯。

（8）QT間期延長：出現3級以上QT期延長應中斷用藥，密切觀察並糾正電解質水平異常。

（9）低鈣血症：至少每月一次檢測患者鈣水平，並及時補充。

（10）可逆性後部腦白質病（RPLS）：出現RPLS應停葯，並及時治療。

（11）出血：若出現3級出血，應中斷治療；若出現4級則終止治療。

（12）TSH抑制能力受損：每月監測TSH水平，對有DTC患者應及時調整甲狀腺藥物。

（13）胚胎胎兒毒性：對胎兒有危害，應告知育齡婦女採取有效避孕措施。

【特殊人群的使用】

哺乳婦女應停止哺乳。

2.索拉非尼(多吉美，Sorafenib，Nexavar)

【生產廠家】

德國拜耳

【藥品簡介和機理】

索拉非尼能同時抑制多種存在於細胞內和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內皮生長因子受體－2（VEGFR－2）、血管內皮生長因子受體－3（VEGFR－3）、血小板衍生生長因子受體－β（PDGFR－β）、KIT和FLT－3。

【適應症】

（1）治療不能手術的晚期腎細胞癌。

（2）治療無法手術或遠處轉移的原發肝細胞癌。

【規格】

200mg 片劑。

【推薦用法用量】

每次400mg(2片)口服，每天2次。

若疑似不良反應，可降低每天1次400mg，或每隔天1次400mg。

【不良反應】

常見不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發紅、疼痛、腫脹或出現水皰。

【警告和注意事項】

（1）可能發生心臟缺血和/或梗死。考慮暫時或永久終止多吉美。

（2）可能發生出血，如出血需要醫學干預，考慮終止多吉美。

（3）高血壓通常發生在治療療程早期並用抗高血壓治療處理。需要時在頭6周及其後和治療時定期監測血壓。

（4）常見手足皮膚反應和皮疹。處理可能包括局部治療對症緩解，暫時中斷治療和/或調整劑量，若癥狀持續，應永久終止用藥。

（5）胃腸道穿孔是一種不常見不良反應。胃腸道穿孔事件中，應終止多吉美治療；（6）進行重要手術患者中建議中斷多吉美治療。

（7）當同時給予主要通過UGT1A1通路代謝/消除物質（例如伊立替康）時應慎用。

（8）當同時給葯多西紫杉醇時建議慎用。

（9）當同時給葯阿黴素時建議慎用。

（10）當給予妊娠婦女時多吉美可能引起胎兒危害。應忠告有生育能力婦女服用多吉美時避免妊娠。

【禁忌症】

（1）已知對索拉非尼或多吉美的任何其它組分過敏者禁忌多吉美。

（2）在鱗狀細胞肺癌患者中禁忌聯用多吉美和卡鉑與紫杉醇。

【藥物相互作用】

（1）卡鉑和紫杉醇：當索拉非尼和紫杉醇同時給葯AUC增加，應慎用。

（2）UGT1A1(例如，伊立替康)和UGT1A9底物：當與多吉美同時給葯時藥物AUC增加，應慎用。

（3）多西紫杉醇：多西紫杉醇當與多吉美同時給葯時AUC增加，應慎用。

（4）阿黴素：阿黴素當與多吉美同時給葯時AUC增加，應慎用。

（5）氟尿嘧啶：氟尿嘧啶當與多吉美同時給葯時AUC變化，應慎用。

（6）CYP2B6和CYP2C8底物：當與多吉美同時給葯時，濃度增加，應慎用。

（7）CYP3A4誘導劑：增加索拉非尼的代謝，從而減低索拉非尼濃度。

（8）新黴素：當與口服新黴素索拉非尼AUC減低，應慎用。

【特殊人群的使用】

（1）肝受損：在有Child-Pugh A和B肝受損HCC患者中無需調整劑量。未曾在有Child-Pugh C肝受損患者中研究多吉美。

（2）腎受損：未曾在正在進行透析患者中研究多吉美。（抗癌助手提醒：了解更多抗癌信息就到香港特區腫瘤中心）