胰島素耐受研究：β細胞衰老的分子標記

生物通報道：幾十年來糖尿病研究學者們一直困惑這樣一個問題：為什麼相鄰區域的胰島β細胞（產生胰島素的細胞）的外觀和行為有很大的不同？

Joslin糖尿病中心的科學家們使用新衰老標記，證明造成細胞的多樣性的原因可部分歸咎於β細胞衰老程度不同。此外Joslin研究團隊還發現，由於衰老，隨著β細胞的胰島素分泌功能的降低，將導致胰島素耐受（機體對胰島素的作用不敏感），從而加速2型糖尿病的進程。

由人體內胰島素缺乏或耐受所導致的糖尿病可分為1型糖尿病、2型糖尿病等，其中2型糖尿病最為常見，約佔總病患數的90%。1型糖尿病患者體內只能產生少量或不能產生胰島素；2型糖尿病患者體內產生胰島素的能力並非完全喪失，有的患者體內胰島素甚至產生過多，但胰島素的作用效果較差，因此患者體內的胰島素是一種相對缺乏，可以通過某些口服藥物刺激體內胰島素的分泌。但到後期仍有一些病人需要使用胰島素治療。

「這項研究開闢了一個有關2型糖尿病研究的新思路」，Joslin高級研究員，這篇Cell Metabolism的文章的通訊作者Susan Bonner-Weir說。

圖為哈佛醫學院的Susan Bonner-Weir博士

隨著時間的推移，β細胞逐漸死亡或工作效率越來越低，疾病逐步惡化，致病的機理目前人類還不是很清楚。

哈佛醫學院教授Bonner Weir說，科學家們早就知道β細胞隨著時間的推移會發生顯著的變化。例如，2011年她的實驗室證明新生大鼠的未成熟β細胞與成年大鼠的β細胞的基因表達以及細胞功能都非常不同。

這次由哈佛醫學院講師Cristina Aguayo-Mazzucato所領導的近期研究的研究對象則是非常老的老鼠。她所使用的老鼠是一種β細胞能發出熒光信號的動物模型。通過這個動物模型研究人員可以直觀地比較老年老鼠們的β細胞與年輕老鼠的區別，逐步檢查老鼠生命的整個周期內的細胞特性變化。

威斯騰生物-人類疾病的動物模型

Aguayo Mazzucato和她的同事們驚訝的發現，在不同年齡段β細胞的基因表達差異異常明顯。隨即，研究人員又利用了幾種小鼠模型篩選細胞衰老標記。

一種是糖耐受損傷（與2型糖尿病進程相關）轉基因小鼠，一種是快速老化小鼠。

科學家們鑒定了幾個β細胞的衰老標誌物，如p16ink4a，p53BP1，衰老相關的β-半乳糖苷酶，以及一個新的衰老標誌物——IGF1R蛋白。IGF1R蛋白的表達不僅與衰老相關，還與胰島細胞功能失調以及其他衰老標記物的表達相關。

新標記在小鼠和人類胰腺中的胰島內均表現出顯著的異質性（在生命周期不同階段具有不同的功能，並且隨代謝應激和衰老進一步發生變化）。

「我們發現這種異質性可能是以不同年齡的β細胞群作為基礎的」，Bonner-Weir說。「即使在年輕的動物的未成熟β細胞中，你也能找到一些即將壽終正寢的β細胞。與生命中的其他階段相比，每個生命階段都可能有不同的表型（不同的基因表達和功能）。」

異質性可能反應了這些細胞的某些特定壽命。「青春期，甚至成年早期β細胞都表現出旺盛的生命力，但在成年之後開始慢慢衰退」Bonner-Weir說。「因為一些細胞可能已經走到了生命的盡頭死亡了，又有一些新的細胞產生。」

Joslin研究團隊繼續研究了代謝應激對衰老的影響。在一組實驗中，科學家們通過給小鼠注射胰島素受體拮抗劑等細胞信號分子，來增強小鼠的胰島素耐受，發現衰老標誌物的表達顯著增高。在另一組實驗中，科學家們解剖了人類胰腺，發現2型糖尿病患者體內2種衰老標記物水平顯著增加。研究人員還在20歲的年輕患者體內發現了驚人數量的老化β細胞。

「我們將繼續收集和檢測更多的人類胰島，以了解這些功能中有多少可以從動物模型映射到人類身上。」Bonner-Weir特別指出，人類胰島的多樣性程度遠高於實驗動物。

她的研究小組也深入探討了研究結果，包括促進β細胞老化的特定因素、檢測β細胞的老化是否可逆，以及尋找能夠減小代謝應激的潛在方法。

此外，Joslin團隊還討論了本報道首段提出的問題：為什麼即使是相鄰區域的胰島β細胞衰老情況差異如此之大呢？

Bonner-Weir說，有一種假說是：某些胰島β細胞可能處於休眠轉檯，因此不會迅速衰老。還有一個比較有爭議的假說是：成年後的新胰腺葉中能產生新的胰島。

她說，胰島β細胞隨著年齡增長而發生變化的新發現，為2型糖尿病的發病機制開闢了一套全新的課題，並且也有助於1型糖尿病研究：包括為什麼有些細胞似乎更能抵抗自身免疫性攻擊，以及對於發病幾十年的1型糖尿病患者來說如何尋找有效的β細胞（在1型糖尿病中，β細胞因遭受免疫攻擊而通常會被殺死）等等。