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世界頂級期刊:糞菌移植大有可為!

世界頂級期刊:糞菌移植大有可為!

糞菌移植是一個大有可為的研究領域,前途光明,道路曲折。

指導張書信 北京中醫藥大學東直門醫院肛腸外科

來源醫學界消化頻道

亞洲炎症性腸病(IBD)是一個日益嚴重的問題,發病率快速上升,但也是研究IBD的黃金時期,IBD的相關研究也如火如荼的進行。目前已明確認為IBD與工業化及城市化相關,比如空氣質量差、久坐不動、以室內活動為主的生活方式及過多高飽和脂肪酸食物的攝入,而基因因素的可能性則不大。

1985-2014年香港地區炎症性腸病發病率的變化

目前約一半IBD患者的主要治療方法是5-氨基水楊酸製劑,如美沙拉嗪。在未來幾年,將會有多種治療方案可供選擇,包括抗腫瘤壞死因子α受體阻滯劑、抗粘附分子,JAK抑製劑,磷酸鞘氨醇調製器和糞便菌群移植。

近期頂級醫學期刊接連發布多篇腸道菌群高質量研究,使這一領域火速升溫,再加上之前糞菌移植在艱難梭菌感染治療上的突破性進展,眾多研究者將目光轉移向菌群移植治療炎症性腸病,試圖開闢IBD治療新領域。與此同時,商業性的糞便儲存服務也在啟動,2012年以來已經有五家糞便銀行在歐洲和美國開業,他們從捐贈者那裡獲得新鮮糞便,經過處理后儲存,以用於糞菌移植。

利用糞便治療疾病並非本世紀橫空出世的方法,最早可追溯到東晉時期,葛洪的《肘後備急方》(也是世界上最早記錄使用青蒿治療瘧疾的文獻)記載了當時利用糞便治療疾病的方法,如「又絞糞汁,飲數合至一二升,謂之黃龍湯,陳久者佳。」「以糞敷之,大驗,絞糞汁飲之,效。」甚至還有吃馬糞治療疾病之法,「取牛馬糞尚濕者,絞取汁,灌其口中,令入喉。」雖然上述方法沒有現代的微生物、免疫、生理等醫學理論基礎做支撐,但是也給後人提了個醒:注意了,便便能治病。

用事實說話,便便也是良藥

2017年一項小樣本前瞻性非對照研究結果表明——糞菌移植是難治性潰瘍性結腸炎患者可選的挽救治療方法。

研究納入30名經抗炎及免疫抑制治療失敗的潰瘍性結腸炎患者,給予結腸鏡下糞菌移植治療,分別在0周和12周計算Mayo評分。患者在糞菌移植前4周停用美沙拉嗪之外的所有藥物,將提取的500  ml新鮮糞便懸液灌入患者迴腸末端30到40 厘米。糞菌移植后密切觀察12周,效果喜人——患者臨床反應率為70%,臨床及內鏡緩解率為43.3%。

可能對於很多現代科學培養出來的醫學研究者來說,小樣本非隨機對照根本沒什麼說服力嘛,才30個人,無法代表潰瘍性結腸炎的特點,治療效果也難以複製。那麼下面這篇來自頂級雜誌《柳葉刀》的研究成果想必更具研究意義。

2017年2月14日,LANCET發表了澳大利亞三家醫院進行的多中心雙盲隨機對照試驗的研究結果。該結果甚至被視為糞菌移植的重大突破,向世界證明了糞菌移植在潰瘍性結腸炎治療中的廣闊前景。

研究者將活動期潰瘍性結腸炎患者(Mayo評分為4-10)隨機分入糞便微生物群移植組或安慰劑組,糞便微生物群移植組42例,排除1例,安慰劑組43例,排除3例。試驗周期為8周,8周內每周5天對潰瘍性結腸炎患者進行加強型糞菌移植(來自3-7名隨機供體)或安慰劑灌腸。結果:糞便微生物群移植組和安慰劑組病人臨床緩解人數和比例分別為11/41(27%),3/40(8%),不良事件的報道人數和比例為32/41(78%),33/40(83%),多為自限性的胃腸道疾病,嚴重不良反應人數分別為2和1。

糞菌移植前後腸鏡表現

研究結論:1.強化劑量、多來源的糞便微生物群移植可以誘導活動性潰瘍性結腸炎的臨床緩解和內鏡下改善。2.細菌類群與臨床結果相關,特別是存在梭桿菌屬與缺乏緩解相關。

儘管這是一項讓奮鬥在IBD領域的科學家備受鼓舞的大事件,但是目前對於菌群移植治療IBD的認識依然很有限。糞菌移植不只是單純的移植細菌,其實活細菌只佔了其中很小的一部分,除此之外還有很多非細菌成分,如結腸上皮細胞、古細菌、病毒、真菌、原生物及代謝產物,這些成分可能對受體產生複雜的作用。目前對於菌群移植的臨床研究存在很多缺陷,研究結果的可信度尚低。

2017年Annals of Internal Medicine的一項系統評價選取了85項糞菌移植對照臨床試驗進行回顧,其中84%的糞菌移植是用於治療艱難梭菌感染及IBD,87%為非隨機對照試驗,許多重要的方法存在報道缺失,如糞便供體的合格標準(47%)收集糞便樣本的材料及時間(96%),保存糞便的方法(76%)糞便使用數量、類型及保存時間(67%),58%的臨床部試驗甚至沒有報道菌群組成的分析。

辯證法啟示我們任何事物都具有兩面性。糞菌移植治療IBD,同樣如此。在對其治療作用抱有美好幻想的同時,不能忽視其對受體所產生的副作用(治療目的以外的作用)。

2016年Plos One發表了「糞便菌群移植不良事件」的一項系統評述。研究從1562篇糞菌移植文獻中納入了符合標準的50篇。統計結果顯示糞菌移植的不良反應有78種,發生率為28.5%,最常見的不良反應是腹部不適。嚴重不良反應是發生率為9.2%,死亡率為3.5%。另外值得注意的是:上消化道移植的不良反應發生率高於下消化道。

除了糞菌移植可能產生這樣那樣的副作用,糞菌移植療法也不是隨口說說這麼簡單,其操作流程非常複雜。首先要進行糞便供體的嚴格篩選,包括既往病史、生活方式、血液檢查等等,其次是糞菌液的配製、糞菌移植的途經、受體移植前準備、移植后的密切隨訪以及存在的倫理學問題,都需要仔細研究。

可喜的是目前醫學界已經認識到腸道微生物群與潰瘍性結腸炎的發病密切有關,糞菌移植是一個大有可為的研究領域,但糞菌移植療法尚在起步階段,前途光明,道路曲折。了解更多,請關注微信公眾平台「書信肛腸醫生」。

文獻

[1]Paramsothy S, Kamm MA, Kaakoush NO, et al. Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2017; 389: 1218–28.

[2]Uygun A, Ozturk K, Demirci H, et al. Fecal microbiota transplantation is a rescue treatment modality for refractory ulcerative colitis[J]. Medicine, 2017, 96(16):e6479.

[3]Paramsothy S, Kamm MA, Kaakoush NO, et al. Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2017 Feb 14. pii: S0140-6736(17)30182-4. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30182-4.

[4]Bafeta A, Yavchitz A, Riveros C, et al. Methods and Reporting Studies Assessing Fecal Microbiota Transplantation: A Systematic Review[J]. Annals of Internal Medicine, 2017.

[5]Wang S, Xu M, Wang W, et al. Systematic Review: Adverse Events of Fecal Microbiota Transplantation:[J]. Plos One, 2016, 11(8):e0161174.

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