醫療器械安全性，誰說了算？

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醫療器械——這個名稱看起來就令人生畏，頓時就讓人想到了那些閃著銀光的「冰冷」器具。

可能，你會慶幸自己從來沒接觸過醫療器械，但其實它們與我們的生活密切相關。

比方說，小小的一枚溫度計，也歸屬於醫療器械的範疇。當然啦，還有各種「神秘」的「高科技」，比如深部腦刺激電極這種很少被人聞及的設備。

之前我寫過一篇文章，講的是藥物的安全性（您請戳這裡批閱）。今天呢，結合最近發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上的一篇文章，我們來談談醫療器械的安全性。

為最準確、全面地傳遞信息，一些重要觀點下面加註了對應的英文。

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閱

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讀

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吧

一切關注都有來頭。醫療器械的安全性被提到「國家」層面，源自一個悲慘的故事。

這是一種叫做「Dalkon Shield」的宮內節育器，製造商為A.H. Robins公司。它的問世，原本是為不想吃藥的女性提供另一種避孕可能。但是，它卻給20萬女性造成了傷害。

體內植入這種宮內節育器的女性，與應用其他宮內節育器的女性相比，罹患盆腔炎的風險超出了4倍。並且，還有數位女性因此而失去了生命。

這場事件，促使食品藥品監督管理局（FDA）介入到醫療器械的安全性審查中。

1976年，美國國會通過修訂案，建立了醫療器械的風險性監管體系，要求任何的醫療設備上市，必須提交這類產品的風險分類，說明其對人體健康的潛在危害，以及在設備發生故障或使用不當時可能發生的傷害。

當然嘍，這是大的原則。具體到各類醫療器械，FDA對它們的安全性評估其實是不盡相同的，大致分為以下3種情況。

1

眼鏡、繃帶、牙線這類風險性很小的醫用設備，上市前可以免於FDA審查。

2

避孕套、霧化吸入器、血糖儀這類風險性一般的醫療器械，製作商需要證明，他們的產品基本上等同於其他FDA已經豁免安全性審查的設備。一般情況下，只需要提交實驗室報告即可，並不需要臨床數據。

3

對於高風險+創新型的一般風險設備，則需要向FDA提交臨床數據，以證實這些醫療器械的獲益大於風險。

下面我們將圍繞第3點進行探討——OK，需要向FDA提交臨床數據，但FDA究竟要看的是哪類數據？

接下來你會讀到這些

1. 病例量越多、樣本量越大，FDA就會更快地批准產品上市嗎？

2. 居然還有不用提交臨床數據，就能通過FDA審批的新產品？

3. 憑藉臨床應用經驗，也能通過FDA審批？

給我一個支點，我就能撬動地球

——「小」研究也有大作用

之前的文章曾寫到，任何藥物在上市前，葯企當然都需要提交足以證實該藥物的有效性、安全性數據。一般來說，這些數據需要源自於多項臨床研究，以減少結果隨機得出或偏倚產生的可能性。不過，有時候FDA也可以對單一研究提供的證據表示肯定，批准藥物上市。比如針對罕見病的研究，積累病例相對困難；或一項研究已顯示出研究藥物帶來的顯著生存獲益，繼續研究將有違倫理。

對於醫療器械，也是如此。

因為，無論是藥物治療，抑或器械治療，實際上，我們對於不少重大疾病還是感到束手無策。如果這時能有新生力量能夠力挽狂瀾，為人類帶來生機，誰還非得要逐字逐句地按照條例去苛刻地審查呢，是吧？

實例解析

關鍵詞：CRT-D 心衰 波士頓科學

MADIT-CRT研究（由波士頓科學贊助）入選了1820例長QRS間期的輕中度心衰患者，比較了心臟再同步治療除顫器（CRT-D）與常規心臟自動復律除顫器（ICD）植入的治療效果。隨訪2.4年結果顯示，與ICD治療相比，CRT-D治療減少了心衰相關不良事件發生風險。

雖然，這項研究的樣本量並不大，數千例而已。然而，正是因為這項研究結果的公布，推動了CRT-D適應證的拓展，促使FDA發布了擴大CRT-D適應證的聲明，從而更多的心衰患者可以從CRT-D治療中獲益。

2010年FDA對擴大CRT-D治療適應證的聲明

能用科技解決的問題，幹嘛非用人解決

實例解析

關鍵詞：起搏器 MRI 美敦力

在全球各地，心臟起搏器為成千上萬的患者注入「心」動力，為他們帶來了福音。但同時，也造成了一個長久以來令人頭疼的問題——75%植入心臟起搏器的患者都可能需要接受磁共振檢查。然而，檢查，他們被告知——「不可以，做不了」。

因為，MRI檢查中產生的電磁干擾，可能會改變起搏器的起搏頻率，抑制、或觸發快速起搏及程序重置。

最危險的情況是，射頻磁場作用於起搏器，產生的熱量可能會導致心肌組織熱損傷、以及瘢痕形成，將起搏器這個健康護衛變成「奪命殺手」，誘發心律失常，引起心臟穿孔。

Revo MRI SureScan Pacing System起搏系統（美敦力）的問世，解決了這個大難題，並於2011年被FDA批准上市，成為了全球首個可安全用於磁共振檢查環境的心臟起搏器。

它博得了FDA的青睞，憑藉的不是臨床研究。

如上面所說的那樣，Revo MRI SureScan Pacing System起搏系統使心臟起搏器在磁共振環境中的安全應用成為了可能。它為我們帶來的另一種可能性是——在將來，數學建模有可能代替人體試驗，為我們提供具有足夠說服力的「臨床」研究證據。

在試圖證實Revo MRI SureScan Pacing System起搏系統安全性時，在人體中進行常規的對照研究是不可行的。因為起搏器置於射頻磁場中，對心肌的熱損傷是不可預估的。一旦發生，可能導致致命結局——這種風險，臨床研究「承受不起」。

在此情況下，工程師們採用了數學建模的方法，在數千種設備、患者、掃描環境的匹配組合中，驗證Revo MRI SureScan Pacing System起搏系統的安全性。結果發現，即使在最壞的預設條件下，也不可能導致嚴重熱損傷。

憑藉這些紮實的建模數據，下一代的起搏系統可能甚至不再需要上市前臨床研究。現在，包括FDA在內的組織機構正在探索將數字建模和模擬技術納入臨床試驗。

或許，數字建模將改變我們對於臨床研究的看法。在未來的「研究」中，患者可能是「虛擬」出來的，「臨床」可能是「臨機」——坐在計算機前。

In the future, computer-based modeling may change the way we think about device validation in other ways, allowing for much smaller clinical trials, or may change the way we think about running trials, in that some 「clinical」 information may be derived from simulations. Device manufacturers are increasingly developing stochastic engineering models that may have the capability to simulate clinical outcomes for 「virtual patients」 by modeling a relationship between bench outcomes and clinical end points. If it can be shown that these virtual patients are similar, in a precisely defined way, to real patients, future trials may be able to rely partially on virtual-patient information, thus lessening the burden of enrolling additional real patients. The Medical DeviceInnovation Consortium, a public–private partnership among industry, nonprofit organizations, and federal agencies (including the FDA), is exploring ways to facilitate how computer modeling and simulation may become a validated and accepted part of a clinical trial.18 For devices for which some uncertainty remains after such premarketing studies, postapproval registries may be a helpful tool to provide additional confirmation of device performance, as discussed below.

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用經驗說話

實例解析

關鍵詞：TAVR SAPIEN人工心臟瓣膜

Edwards Lifesciences

2013年9月23日，FDA宣布，Sapien經導管心臟瓣膜的說明書中刪掉了對特定入路的限定，核准Sapien經導管心臟瓣膜可通過經股動脈、或經心尖途徑置入，使得更多患者可以從這項治療中獲益，包括不能耐受外科手術，以及外科手術高危的重度鈣化性主動脈狹窄患者。

這意味著，此前喪失治療機會的高手術風險，以及不適合行外科手術治療的患者也可以得到有效治療。同時，除了股動脈穿刺，經心尖途徑也可將Sapien瓣膜輸送到位，克服了血管條件和主動脈瓣嚴重鈣化的制約，使更多患者得到手術機會。

這一消息著實令人振奮。因為，在經導管心臟瓣膜進入市場、用於特定患者人群后僅僅兩年，經導管心臟瓣膜置入的適應證就被FDA批准得以拓展。而這一切，憑藉的也並非是「金標準」的臨床研究。

FDA的這一考慮基於此前Edwards Lifesciences公司「打包」提交的數據材料，主要包括來自美國和歐洲的經導管瓣膜置換術註冊研究結果，另外還有同行評議專業期刊資料以及TAVR在歐洲的應用情況。

自2012年以來，這一註冊研究幾乎集齊了在美國進行的所有經導管主動脈瓣膜置換數據。評估了「真實世界」中的數千例不同入路經導管瓣膜置換術的短期和長期結局。

FDA的Devices and Radiological Health中心主任Jeffrey Shuren博士在聲明中說：「註冊研究不僅在FDA的上市后監督系統中發揮重要作用，並且可以及時有效地收集數據，從而明確可以從治療中獲益的更多人群。」

Dr. Jeffrey Shuren, director of the FDA』s Center for Devices and Radiological Health, said in the statement. "Medical device registries like the TVTR not only play an important role in the FDA』s postmarket surveillance system, they also collect robust and timely data that can be used to identify additional patient populations that benefit from the therapy," he added. "Leveraging clinical research inside the framework of a device registry to expand access to therapy for more patients is a new paradigm for the FDA, researchers, registry sponsors, and the medical device industry," Dr. Shuren noted.

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FDA認為，無論對於上市前研究，還是上市后研究，高質量的註冊研究和電子病歷都有著巨大應用潛力。比如，註冊研究數據可以作為臨床研究的歷史對照，或從中提取目標值（OPC, objective performance criteria）。FDA期待未來的醫療器械申報能夠借力於註冊研究，以減輕臨床研究的入組、執行和數據分析統計，這樣也可簡化審批要求，縮短周期，可謂雙贏。

High-quality registries and electronic health records hold enormous potential to serve as efficient tools to answer premarketing and postmarketing questions. For example, registry data have been used as historical controls and have also allowed the FDA to reduce or replace postapproval study requirements. Registry data may also serve as the basis for statistically derived objective performance criteria. Future devices may be compared with those criteria to show acceptable clinical performance, thereby eliminating the need for a control group. In the longer term, we expect to see randomized studies embedded within registries, leveraging that existing infrastructure and minimizing the burden for study start-up and execution. For example, a next-generation unapproved device that requires a clinical trial to support approval could be studied under a protocol designed to have its data requirements aligned with an existing registry that gathers high-quality outcomes data for approved devices of that type. Investigational sites already participating in the registry could leverage their experience and existing processes to easily participate in the premarketing trial. Such an approach could simplify data gathering, auditing, and analysis by relying on methods already in place for the registry.

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這篇文章讓我想到一個問題——我們看到的不少醫學或健康類新聞，很多都是由醫學專業媒體或大眾媒體篩選而來的。

這其中，大眾媒體有時候會抓取一些顛覆性、或者煽動性的內容來加以渲染，部分內容缺乏科學性。

而專業媒體呢，往往又有些照本宣科，他們評價一則新聞的重要性與否，在於這項研究的樣本量是不是夠大，研究方法是不是採用了「金標準」——即隨機對照、雙盲設計、大樣本量設計。

那麼，在這兩種情形之間，形成了一個空白地帶。其中，是那些年我們錯過的優質訊息。

沒有100%的絕對

只有我們預測不到的未來